Introducción

Los nuevos anticoagulantes orales (NACO) han surgido como alternativas rentables y eficaces a la warfarina para la profilaxis del cardioembolismo en pacientes con fibrilación o aleteo auricular (FA). Los patrones de práctica en los Estados Unidos reflejan una creciente adopción de NACO en lugar de warfarina. En la práctica clínica, los beneficios de la anticoagulación contrarrestan los posibles daños por sangrado y se recomiendan NACO sobre la warfarina en las guías actuales de FA.

La evidencia de los ensayos clínicos ha demostrado diferencias en las tasas de hemorragias mayores con NACO en relación con la warfarina, con tasas de hemorragia intracraneal más bajas para cada NACO, pero tasas de hemorragia gastrointestinal más altas con dabigatrán y rivaroxabán. El propósito de este estudio fue examinar el riesgo de sangrado de cada anticoagulante oral (ACO) en una cohorte grande y diversa de los Estados Unidos.

Métodos

Se identificaron 423.450 pacientes con FA entre 2013 y 2015 en el registro ambulatorio nacional NCDR® PINNACLE que coincide con la base de datos de los Centros de Servicios de Medicare y Medicaid. Los resultados incluyeron el tiempo hasta la primera hemorragia mayor, hemorragia intracraneal, hemorragia gastrointestinal mayor u otra hemorragia mayor. Se estimó la asociación de ACO con el sangrado usando modelos de riesgo proporcional de Cox.

Resultados

Después de las exclusiones, se incluyeron 423.450 pacientes con FA para los análisis. De estos, 177.318 pacientes (42%) estaban tomando warfarina y 91.702 (22%) estaban tomando un NACO. La mediana de la duración del seguimiento fue de 1,4 ± 0,6 años.

La tasa ajustada de cualquier sangrado mayor fue más alta en usuarios de warfarina (6,7% por año) y más baja en usuarios de dabigatrán (4,8% por año). La tasa ajustada de hemorragias intracraneales y gastrointestinales también fue más alta en usuarios de warfarina (0,8% y 2,9% por año, respectivamente) y más baja en usuarios de dabigatrán (0,4% y 2,0% por año, respectivamente).

En comparación con los usuarios de warfarina, el riesgo de hemorragia mayor fue menor en pacientes que tomaron dabigatrán (HR 0,79; IC del 95%: 0,75 a 0,82) y apixabán (HR 0,86; IC del 95%: 0,80 a 0,93), pero no en pacientes que tomaron rivaroxabán (HR 0,99; IC del 95%: 0,95 a 1,04).

En comparación con los usuarios de warfarina, el riesgo de hemorragias intracraneales fue menor en los pacientes que tomaron rivaroxabán (HR 0,73; IC del 95%: 0,64 a 0,84), dabigatrán (HR 0,56; IC del 95%: 0,48 a 0,65) y apixabán (HR 0,86; IC del 95%: 0,80 - 0,93).

En comparación con los usuarios de warfarina, el riesgo de hemorragia gastrointestinal fue menor con dabigatrán (HR 0,88; IC del 95% 0,82 – 0,95) y usuarios de apixabán (HR 0.84; IC 95% 0.74 - 0.95) y mayor en rivaroxabán (HR 1.20; IC 95% 1.12 - 1.27). Se realizó un análisis de sensibilidad y no se encontraron diferencias significativas.

En relación con la warfarina, el rivaroxabán se asoció con una hemorragia mayor en pacientes de edad ≥ 75 años (HR 1,06; IC del 95%: 1,01 a 1,12) pero con una hemorragia menor en <75 años (HR 0,87; IC del 95%: 0,81 a 0,93).

En relación con la warfarina, el dabigatrán se asoció con un mayor riesgo de hemorragia mayor en la edad ≥ 75 años (HR 0,83; IC del 95%: 0,78 a 0,87) en comparación con la edad <75 (HR 0,70; IC del 95%: 0,65 a 0,76). Se observó una interacción similar en hemorragias gastrointestinales con rivaroxabán, dabigatrán y apixabán.

Para los resultados de hemorragias intracraneales, la edad también interactuó con rivaroxabán (edad ≥ 75: HR 0,81; IC del 95%: 0,69 a 0,96 versus edad <75: HR 0,53; IC del 95%: 0,40 a 0,70) y dabigatrán (edad ≥ 75: HR 0,59; IC 95% 0,49 – 0,71 versus edad <75: HR 0,46; IC 95% 0,34 – 0,62).

La edad no interactuó con apixabán y los resultados de hemorragias graves o hemorragias intracraneales. El uso de antiplaquetarios no interactuó con ningún resultado hemorrágico.

También se observó una diferencia en el sangrado mayor con rivaroxabán en relación con la warfarina en pacientes que tomaron inhibidores de P-GP (HR 1.05; 0.99 - 1.12) en comparación con aquellos que no los utilizaron (HR 0.94; IC 95% 0.89 - 0.99), y también con usuarios de inhibidores CYP3A4 (HR 1.04; IC del 95%: 0,98 a 1,11) en comparación con no usuarios (HR 0,95; IC del 95%: 0,90 a 1,00).

Del mismo modo, hubo menos hemorragias importantes con dabigatrán en comparación con warfarina en el subgrupo de pacientes que no tomaron inhibidores de P-GP (HR 0,74; IC del 95%: 0,69 - 8 0,79) o inhibidores de CYP3A4 (HR 0,74; IC del 95%: 0,70 - 0,79) en comparación con los pacientes que tomaron esos medicamentos (HR 0,83; IC del 95%: 0,78 a 0,89; HR 0,83; IC del 95%: 0,77 a 0,88, respectivamente).

El uso de inhibidores de P-GP o inhibidores de CYP3A4 interactuó con cualquier NACO para el resultado de hemorragias intracraneales o gastrointestinales. También hubo una interacción con el género en los usuarios de dabigatrán con hemorragias gastrointestinales, ya que el riesgo en los hombres fue menor que en las mujeres.

Discusión

Este análisis, que incluyó a más de 420.000 pacientes ambulatorios con FA del registro PINNACLE, respalda la seguridad de sangrado general de los NACO.

Esto fue cierto para hemorragias intracraneales, resultado de sangrado asociado con alta mortalidad, donde cada NACO tuvo una tasa de eventos más baja en comparación con warfarina, consistente con la evidencia de ensayos aleatorios.

Es importante destacar que la tasa de hemorragias intracraneales entre los no usuarios de NACO fue similar a los usuarios de NACO, lo que refuerza la seguridad de estos medicamentos. Estos hallazgos también sugieren diferencias en la seguridad de los NACO individualmente en relación con la warfarina de otros resultados hemorrágicos que merecen una mayor investigación.

Los autores encontraron una tasa más alta de hemorragia gastrointestinal mayor en rivaroxabán en comparación con los usuarios de warfarina (2,9%/año en comparación con 2,5), mientras que las tasas de dabigatrán y apixabán fueron más bajas (2%/año). También encontraron que la seguridad de los NACO fue modificada por la edad.

La ventaja relativa de seguridad de hemorragias gastrointestinales de apixabán y dabigatrán sobre warfarina se atenuó en pacientes ≥ 75 años. Del mismo modo, los usuarios de rivaroxabán ≥ 75 años experimentaron una tasa mayor de hemorragia gastrointestinal mayor en comparación con la warfarina, mientras que los pacientes más jóvenes no (HR 0.95; IC 95% 0.84 - 1.06).

El riesgo asociado de hemorragias gastrointestinales entre los diferentes NACO versus la warfarina es menos claro. Los ensayos aleatorios mostraron tasas similares entre los usuarios de dabigatrán en dosis bajas y apixaban en comparación con warfarina. Sin embargo, las dosis altas de dabigatrán y rivaroxabán se asociaron con tasas más altas de sangrado.

El riesgo de sangrado gastrointestinal aumenta con la edad, pero se necesita más evidencia para comprender mejor si existen diferencias específicas de clase o de drogas individuales asociadas con tasas de hemorragia gastrointestinal más altas en comparación con la warfarina.

Finalmente, también se estudió la interacción entre cada NACO versus warfarina para todos los resultados de sangrado en los subgrupos de pacientes que toman inhibidores de P-GP o CYP3A4. Se encontró, para el resultado de sangrado mayor, una interacción con rivaroxabán y dabigatrán, con tasas de sangrado mayor más altas en los grupos que utilizaban inhibidores de P-GP y CYP3A4.

Este estudio tiene limitaciones a considerar. Primero, los datos potencialmente relevantes para las tasas de hemorragia no estaban disponibles, incluida la dosis de NACO, los valores del RIN en pacientes en tratamiento con warfarina, las tasas de adherencia a la medicación, entre otros.

Segundo, este fue un estudio observacional y, por lo tanto, los factores de confusión no medidos pueden haber sido distribuidos de manera desigual a lo largo de todos los tipos de ACO. El sesgo de selección puede haber existido, ya que la justificación del profesional para la elección de cada tratamiento es incierta. En tercer lugar, no se estudió la eficacia de los ACO en la prevención de ACV, la otra pieza crítica para la toma de decisiones al momento de la prescripción. Sin embargo, el propósito de este estudio fue enfocarse en resultados de sangrado específicos.