La trombofilia es una condición en la que la sangre del paciente tiene mayor tendencia a la coagulación. Generalmente, la primera presentación es un tromboembolismo venoso (TEV). Las trombofilias pueden ser heredadas o adquiridas y confieren diferentes riesgos de coagulación, dependiendo del tipo.

A pesar del mayor riesgo de trombosis, no hay un consenso general sobre cuándo se deben realizar las pruebas de trombofilias. En la última década, el uso de anticoagulantes orales directos (ACOD) ha experimentado un aumento exponencial; sin embargo, se ha demostrado que afectan las pruebas de coagulación utilizadas para detectar trombofilias, especialmente aquellas utilizadas para evaluar el síndrome antifosfolípidos (SAF).

Tipos de trombofilia

Las trombofilias hereditarias se pueden clasificarse como de alto o bajo riesgo.

Las trombofilias de alto riesgo se deben a deficiencias hereditarias en los anticoagulantes endógenos, incluidas las deficiencias de proteína C y proteína S y antitrombina (AT), y también defectos trombofílicos combinados. Otros ejemplos incluyen la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) y los pacientes con mieloneoplasias positivas para JAK2.

Las trombofilias de bajo riesgo incluyen las mutaciones del factor V Leiden (FVL) y del gen G20210A del tiempo de protrombina (TP). Otros ejemplos de bajo riesgo son los factores VIII, IX y XI; elevados, el inhibidor del activador del plasminógeno; la disfibrinogenemia y la  hiperhomocisteinemia, pero no se analizan de forma rutinaria para el puntaje de una trombofilia y, por lo tanto, aquí no se tratan detalladamente.

El SAF es una trombofilia adquirida y confiere un alto riesgo de TEV como así de trombosis arterial. Se caracteriza por la presencia de los anticuerpos anticoagulante lúpico (AL) glucoproteína ß-2 y anticardiolipina. Los pacientes con SAF que tienen los 3 anticuerpos (triple positividad) tienen el mayor riesgo de TEV.

¿Quién requiere pruebas de trombofilia?

Hay un acuerdo general en que la mayoría de los pacientes que sufren TEV no deben hacerse la prueba de trombofilia, sino que las mismas, solo se harán en pacientes seleccionados.

Se ha propuesto que las trombofilias heredadas pueden detectarse mediante el examen de los antecedentes familiares y personales de TEV, sin necesidad de una prueba de laboratorio. Los pacientes con trombofilias hereditarias suelen tener características clave en su historia.

Se ha propuesto que todos los pacientes con antecedentes personales de TEV ≥50 años y abundante historial familiar de TEV, deben hacerse la prueba de trombofilia. Sin embargo, diferentes guías especializadas sugieren lo contrario.

Trombofilias hereditarias

En 2013, la campaña 'Choosing Wisely' de la American Society of Haematology enfatizó que los pacientes que presentan un TEV con factores de riesgo transitorios importantes (por ej., cirugía reciente, malignidad, embarazo) no deben someterse a pruebas de trombofilia.

Sin embargo, la mayoría de las guías más recientes para el manejo del TEV, publicadas en 2018, no comentan sobre las pruebas de trombofilia. De manera similar, en su actualización de TEV de 2016, el American College of Chest Physicians no brinda orientación sobre la detección de trombofilia, mientras que el documento del British Compite for Standards in Haematology de 2012, sobre pruebas de trombofilia hereditaria para pacientes y familiares, dice que no es posible hacer una recomendación validada sobre cuáles son los pacientes que deben ser seleccionados para las pruebas. Tampoco se alude a cómo realizar una prueba de trombofilia cuando el paciente está tomando un ACOD.

La guía de la International Union of Angiology para las pruebas de trombofilia es más detallada y específica; sin embargo, no menciona cómo realizar las pruebas de trombofilia si el paciente está tomando un ACOD. Otras guías sugieren no hacer pruebas de trombofilia a aquellos que reciben tratamiento anticoagulante continuo o que han tenido un TEV provocado.

La guía NICE VTE (National Institute of Clinical Excellence para el TEV no ofrece pruebas de trombofilia a quienes reciben tratamiento anticoagulante continuo o sufrieron un TEV no provocado. Si el paciente tiene un TEV no provocado y se han interrumpido los anticoagulantes, se puede hacer la prueba de anticuerpos antifosfolípidos, pero si el paciente tiene un TEV no provocado y 1 familiar en primer grado con historia de TEV, se pueden hacer pruebas para detectar los anticuerpos antifosfolípidos. No se recomienda el cribado de rutina para familiares en primer grado.

NICE recomienda que, para el TEV no provocado, se debe establecer el riesgo de coagulación y hemorragia y compartir la toma de decisiones con el paciente. No recomienda el uso de puntajes de riesgo solos para evaluar el riesgo de trombosis, , pero sugiere usar herramientas como el puntaje HAS-BLED para la evaluación del riesgo de hemorragia mayor (aunque HAS-BLED no ha sido validado en otro contexto diferente de la fibrilación auricular.

Puntajes de riesgo

Con respecto al riesgo de recurrencia de un TEV no provocado, se debe realizar una evaluación del riesgo de coagulación vs. el riesgo de hemorragia. Existen sistemas de puntaje para evaluar el riesgo de coagulación; pero muchos de ellos– por ej. DASH, modelo de predicción de Viena y HERDOO2–no toman en cuenta el estado de trombofilia, por lo tanto, en los pacientes con trombofilia no se puede calcular con precisión el riesgo de recurrencia.

También existen varios puntajes de riesgo para evaluar el riesgo de sangrado en pacientes que están anticoagulados. Si bien NICE recomienda usar el puntaje HASBLED para evaluar a los pacientes después de un TEV, esto solo ha sido validado para la fibrilación auricular, y las evaluaciones halladas en la literatura sobre su calidad y cómo se comparan entre sí son contradictorias. Tales sistemas de puntaje, por lo tanto, pueden ayudar en las conversaciones informativas con los pacientes, pero no deben ser utilizados aisladamente para tomar decisiones.

Es importante tener en cuenta que cuando se trata de un análisis del riesgo; aquellos pacientes que han tenido un TEV no provocado, sin un factor de riesgo subyacente, tienen un riesgo mucho mayor de recurrencia que aquellos pacientes con un TEV provocado. NICE recomienda que todos los pacientes con TEV no provocado deben recibir anticoagulantes en forma prolongada, luego de una discusión sobre el balance riesgo/beneficio.

La recomendación de NICE es que en aquellos pacientes que han tenido un TEV o un tromboembolismo pulmonar proximal provocado se puede interrumpir la anticoagulación, una vez eliminado el factor provocador, siempre que se hayan completado 3 meses de tratamiento.

Trombofilias adquiridas

También existen varias guías que consideran las pruebas de trombofilia para las trombofilias adquiridas. En 2014, la guía del Clinical Laboratory and Standards Institute señala explícitamente que las pruebas de AL no están recomendadas para pacientes que están bajo tratamiento con ACOD. en 2009 y 2014, el Comité de la nternational Society on Thrombosis and Hemostasis publicó 2 grupos de pautas sobre las pruebas de anticuerpos antifosfolípidos.

Las pautas de 2009 sugieren que se podrían realizar pruebas para AL después de la transición de la aplicación transitoria de heparina de bajo peso molecular (HBPM), cuando el paciente está tomando un antagonista de la vitamina K (AVK) como la warfarina, pero no se hace ninguna referencia específica a los ACOD. Dado que las guías de 2014 no hacen referencia a los ACOD o a los AVK, se podría inferir que el mismo criterio es válido para los pacientes que toman ACOD.

¿Cómo afectan los ACOD DOAC a las pruebas de trombofilia?

Se ha demostrado que los ACOD afectan los ensayos de coagulación que utilizan pruebas de trombofilias, especialmente los utilizados para la prueba de SAF. Sin embargo, los resultados de estas pruebas parecen precisos en presencia de ACOD, dependiendo de sus nivelesꟷlo que sugiere que en los pacientes anticoagulados con ACOD también podrían hacerse pruebas de trombofilia.

El tiempo de veneno de víbora de Russell diluido (TVVRD) es una prueba de laboratorio que se usa a menudo para evaluar la presencia de AL, y es un componente clave de la prueba de resistencia a la proteína C activada (RPCA), que se puede utilizar para evaluar trombofilias hereditarias como la deficiencia del FVL. Se ve significativamente afectada por los ACOD dependiendo de la dosis. Por lo tanto, la prolongación del TVVRD por la acción de los ACOD provoca la prolongación de la coagulación en la prueba de RPCA.

También hay una prolongación variable de la prueba en pacientes que toman dabigatrán y rivaroxabán y una prolongación significativa si toman apixabán Sin embargo, esto está en un nivel de concentración 50% más elevado que los niveles máximos superiores.

También hay resultados de la RPCA bajos falsos causados por los ACOD, lo que conduce a una imagen falsa similar al FVL. Se ha recomendado que esta prueba pueda ser realizada por métodos directos de detección del ADN, y, de hecho, éstos suelen ser llevados a cabo cuando la RPCA es consistente con la deficiencia del FVL.

Las pruebas genéticas para el FVL no se ven afectadas en los pacientes que ya reciben ACOD, y ayudarán a pronosticar el riesgo con mayor precisión, dependiendo de la mutación presente y si el paciente es homocigota. Los ensayos de laboratorio para detectar trombofilias incluyen pruebas de coagulación de 1 paso o pruebas cromogénicas de 2 pasos.

Las pruebas cromogénicas para determinar los niveles de proteína C y las pruebas de inmunoensayo para los niveles de proteína S no se ven afectadas por el uso de ACOD, pero no se puede decir lo mismo de las pruebas de coagulación.

Los inhibidores del factor Xa (rivaroxabán, apixabán y edoxabán) han demostrado causar disminución de los niveles de antitrombina III (ATII) y aumento de los niveles de proteína S. Por lo tanto, hay mayor riesgo de resultados positivos y negativos falsos de las pruebas de trombofilia hereditaria en los pacientes que toman ACOD.

Parra combatir los efectos de los inhibidores del factor Xa sobre la ATIII, basada en el factor II. En estos pacientes, los ensayos cromogénicos pueden ser usados, con resultados precisos. Lo mismo ocurre con el dabigatrán (un inhibidor del factor IIa); se puede utilizar un ensayo cromogénico basado en el factor X. Sin embargo, estas pruebas especializadas son costosas y no están ampliamente disponible.

La prueba de la mutación JAK2 V617F implica métodos de PCR que no se ven afectados por el uso de ACOD. El diagnóstico de hemoglobinuria paroxística nocturna se realiza mediante una serie de estudios clínicos y de laboratorio que no deben verse afectados por el uso de ACOD.

Efectos de los ACOD sobre las pruebas para el síndrome antifosfolípidos

El diagnóstico de SAF se realiza ante la presencia de criterios clínicos y de laboratorio. Los criterios de laboratorio incluyen pruebas para AL y anticardiolipina, IgM o IgG, o anti-β₂-glucoproteína de IgM o IgG, analizados con 12 semanas de diferencia. La detección de los anticuerpos anticardiolipina y antiβ₂-glucoproteína no se ven afectados en gran medida por el uso de ACOD.

La prueba de AL en la era de los ACOD tiene muchas dificultades.

Muchos pacientes que presentan trombosis son anticoagulados en el contexto agudo, antes de hacer las pruebas de trombofilia. Para complicar esto aún más, si un paciente es AL positivo, se debe realizar otra prueba 12 semanas después, para confirmar el diagnóstico, momento en el que la acción de los ACOD ya pudo quedar establecida. La guía de la British Haematology Society establece que para investigar el AL se pueden usar 2 métodos diferentes. Uno es el TVVRD y otro, el tiempo parcial de tromboplastina activada (TPTA), como segunda prueba.

En general, el estudio de AL mediante TVVRD implica realizar una prueba de detección inicial, que, si es positiva, es seguida por una prueba de confirmación. Ambos pasos pueden verse afectados por el uso de ACOD. Se ha demostrado que los valores de cribado mediante TVVRD son elevados con rivaroxabán, apixabán, edoxabán y dabigatrán, así como se observan algunos efectos en las pruebas confirmatorias.

En la realización del TPTA, la conversión de protrombina en trombina y el comienzo de la formación del coágulo depende del factor X activado, por lo tanto, la inhibición del factor X por los ACOD prolongará el TPTA. Algunos reactivos para la prueba del TPTA son insensibles a los ACOD, pero esto requeriría colaborar con el laboratorio y conocer cuáles son las pruebas disponibles, y qué ACOD se estaba utilizando al interpretar los resultados.

Posibles soluciones al efecto de los ACOD sobre las pruebas de trombofilia

Dado que aún con niveles mínimos de ACOD las pruebas de trombofilia parecen dar resultados precisos, se ha sugerido que esas pruebas podrían hacerse en ese punto. Sin embargo, faltan datos al respecto y todavía hay dudas en la interpretación de los resultados. En cambio, podría suspenderse temporariamente el anticoagulante. Solo se necesitan 5 vidas medias de ACOD para reducir su concentración sérica a un nivel que no afecte las pruebas de coagulación para la trombofilia. En la práctica, esto significaría suspender el ACOD durante 2 a 3 días, lo que trae algunos problemas, como el aumento del riesgo de evento trombótico en pacientes de alto riesgo.

Una alternativa a la suspensión del fármaco anticoagulante sería hacer la transición a HBPM durante 24-48 horas. Esto proporcionaría una anticoagulación adecuada con una interacción mínima con las pruebas utilizadas. Sin embargo, se debe tener cuidado al evaluar a un paciente con sospecha de AL y que está bajo el efecto de la HBPM.

Algunos reactivos utilizados para medir el TPTA pueden ser sensibles a la HBPM en niveles máximos; por lo que, idealmente, la prueba debe hacerse con niveles mínimos de HBPM. Es conveniente estar en comunicación con el laboratorio local, pero, en la práctica, puede ser complicado, por lo que no se hace a menudo. También es importante tener en cuenta que los niveles de antitrombina pueden caer con el uso de HBPM . Por lo tanto, el TPTA puede no ser preciso.

Una solución adicional a las pruebas sería la prueba de trombofilias antes de comenzar con un ACOD. A menudo, esto tiene algunos problemas. La anticoagulación se inicia inmediatamente después del diagnóstico de trombosis y el retraso del tratamiento puede ser dañino, mientras que la trombosis aguda puede disminuir los niveles plasmáticos de las proteínas C y S y la antitrombina.

En el caso de las pruebas de AL, es posible utilizar diferentes ensayos de laboratorio que no son sensibles a los ACOD. Uno de esos ejemplos es el tiempo del veneno de la serpiente de Taipan (TVST), que detectar el AL con éxito en pacientes tratados con rivaroxabán. Sin embargo, no todos los AL serán detectados exitosamente y cumplirán los criterios para el diagnóstico, y habría que utilizar una segunda prueba.

Recién ahora se han desarrollado reactivos para su uso en las pruebas TPTA, que son menos sensibles a los ACOD. Cabe señalar, sin embargo, que el SAF se puede diagnosticar ante la presencia de anticuerpos anticardiolipina IgG o IgM, o anti-β₂-glicoproteína IgM o IgG, cada uno tomado con 12 semanas de diferencia. Si el paciente ya está recibiendo un ACOD, es probable que la prueba de AL solo sea útil para diagnosticar el SAF triple positivo, ya que es de alto riesgo y cambiará los planes de manejo.

DOAC Stop^TM

Se ha propuesto el uso de un nuevo agente X9904-20, o DOAC-Stop^TM (DOAC: anticoagulante oral de acción directa o ACOD), que anula el efecto de los ACOD en la prueba de trombofilia. Se ha demostrado que el DOAC-Stop^TM adsorber rivaroxabán, apixabán, edoxabán y dabigatrán del plasma. El DOAC-Stop^TM también consigue una reducción estadísticamente significativa del tiempo de coagulación, en muestras de plasma dosificado con rivaroxabán y apixabán, en el análisis del T el TPTA y el factor VIII.

Por lo tanto, el DOAC-Stop^TM puede, potencialmente, ser utilizado para contrarrestar los efectos de los inhibidores del factor Xa en pacientes anticoagulados, en pruebas de trombofilia. Sin embargo, su uso tiene inconvenientes. Mientras que en la mayoría de los casos permite realizar pruebas precisas en pacientes que toman apixabán, rivaroxabán y dabigatrán, en algunos con AL se han obtenido resultados inapropiados, observados hasta en un 3%.

A concentraciones más elevadas de rivaroxabán, apixabán y dabigatrán, el efecto de DOAC-Stop^TM es limitado y no anular completamente el efecto del ACOD. Un estudio también halló que en diferentes ensayos utilizados en las pruebas de RPCA, el DOAC-StopTM tuvo efectos diferentes sobre los resultados. Una alternativa al DOAC-Stop^TM–DOAC-Remove^TM (5D-82410A)–ha dado resultados prometedores para contrarrestar el efecto de los ACOD en pacientes con y sin trombofilias.

Ambos agentes podrían utilizarse potencialmente para contrarrestar los efectos de los inhibidores del factor Xa para pruebes de trombofilia en pacientes anticoagulados, pero actualmente no hay evidencia suficiente en cuanto a apoyar tal uso.

¿Podemos dar ACOD en la trombofilia?

Las pautas del American College of Chest Physicians de 2016 establecen que los ACOD son preferibles a los AVK para tratar la TEV, pero no brinda orientación sobre el uso de ninguna clase de medicamento para la trombofilia. Debido a la falta de evidencia para apoyar el uso de ACOD en pacientes con trombofilia, los médicos tienden a usar AVK, para evitar riesgos desconocidos. Dadas las principales ventajas que tienen sobre ellos los ACOD, hay un argumento para evaluar la evidencia de seguridad de los ACOD y su eficacia en ciertos pacientes con trombofilia.

Hay resultados inconsistentes respecto de la seguridad de los ACOD y su eficacia en pacientes con trombofilia. Un metanálisis ha analizado la seguridad de los ACOD en diversas trombofilias y comparó los resultados con el uso de AVK y concluyó que, especialmente para la trombofilia de bajo riesgo, los ACOD no fueron inferiores a los AVK, en cuanto a su eficacia y seguridad.

Hay evidencia del beneficio del uso de ACOOD en pacientes con deficiencias de proteínas C y S y AT pero, en gran parte, la evidencia es anecdótica. Aunque se piensa que los ACOD podrían ser utilizados en un subgrupo seleccionado de pacientes con hematuria paroxística nocturna de bajo riesgo después una trombosis, debido a la falta de evidencia, la práctica clínica actual y las recomendaciones, en su lugar se debe usar un AVK.

Las mutaciones JAK2 V617F pueden estar asociadas con las neoplasias mieloproliferativas, la trombocitosis esencial, la policitemia vera y la mielofibrosis. En general, se acepta que el manejo del riesgo de trombosis en estos pacientes implica un control agresivo de los factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares. Con respecto a si los ACOD se pueden usar después de una trombosis en este contexto, se recomienda el tratamiento con AVK.

¿Podemos dar ACOD en el síndrome antifosfolípidos?

En 2018, un gran ensayo controlado aleatorizado de warfarina vs. rivaroxabán en pacientes con SAF de alto riesgo demostró un aumento del riesgo de eventos adversos con rivaroxabán en comparación con la warfarina, en la medida en que el estudio tuvo que ser detenido antes de su finalización por razones de seguridad.

Posteriormente, en 2020, la British Society of Haemtology actualizó las guías sobre SAF. Para pacientes con SAF de 3 anticuerpo y TEV, el tratamiento debe ser con warfarina con contraindicación de los ACOD. Si un paciente ya está tratado con un ACOD y no desea cambiar, es preferible el ACOD a ningún tratamiento, pero no es una atención óptima. Hay pocos ensayos de tratamiento de pacientes con SAF doble positivo y TEV, pero se recomienda el tratamiento con un AVK, como primera elección.

Conclusión

No hay pautas claras y concluyentes con respecto al momento en que deben hacerse las pruebas de trombofilia. Los pacientes que tienen más factores de riesgo de trombofilia son prioritarios para prueba de trombofilia, sin embargo, muchas guías sugieren que las mismas no deben hacerse si no se interrumpe el tratamiento anticoagulante.

A pesar de la evidencia que muestra que los ACOD afectan las pruebas utilizadas para evaluar las trombofilias hereditarias y el SAF, tampoco existen pautas sobre cómo los médicos deben investigar las trombofilias en pacientes que toman ACOD. Las pruebas para los pacientes que están tomando un ACOD darán resultados alterados.

Las soluciones posibles al efecto de los ACOD sobre las pruebas de trombofilia son: suspender temporalmente el tratamiento con ACOD, evaluar al paciente en los niveles mínimos de ACOD, cambiar al paciente a HBPM o usar DOAC-Stop^TM, aunque la literatura es escasa. Quedan los AVK como tratamiento de elección en pacientes con TEV triple positivo y SAF con anticuerpos positivos.

Hay poca evidencia de la seguridad de los ACOD en la prevención secundaria del TEV asociado a trombofilias, pero es suficiente como para recomendar el tratamiento. Hasta contar con más evidencia, la decisión de si un paciente debe hacerse pruebas de trombofilia, el momento de la prueba y la indicación terapéutica, implica en gran medida una toma de decisiones compartida con el paciente, sopesando cuidadosamente los riesgos y beneficios individualmente.