"La psoriasis es una enfermedad inflamatoria sistémica, crónica asociada a síndrome metabólico y a otras comorbilidades incluyendo la enfermedad cardiovascular"
Introducción
La psoriasis es una enfermedad crónica de la piel caracterizada por infiltración celular inflamatoria, hiperproliferación de células epidérmicas y vasos dilatados. La prevalencia de psoriasis varía del 0.1-3% de la población. Los factores genéticos y ambientales están involucrados en el mecanismo patogénico. El síndrome metabólico es una combinación de obesidad central, dislipidemia, intolerancia a la glucosa y presión sanguínea elevada.
La patofisiología del síndrome metabólico se atribuye a insulino-resistencia mediada por adipocitoquinas, como el factor de necrosis tumoral (TNF)a leptina y adiponectina. El síndrome se asocia a enfermedad cardiovascular y diabetes mellitus tipo 2 (DM).
El factor de riesgo predominante subyacente es la adiposidad visceral. Los ensayos epidemiológicos de USA, Europa y Japón revelaron la asociación de psoriasis y síndrome metabólico. Varios reportes sugieren que la psoriasis es un factor de riesgo independiente de enfermedad cardiovascular.
Factores relacionados a eventos cardiovasculares como obesidad, fumar, incapacidad física y estrés psicológico, son prevalentes entre los pacientes con psoriasis.
En ésta revisión, los autores determinan la asociación de psoriasis y síndrome metabólico y se discute la prevalencia y riesgo de psoriasis asociada a comorbilidades en términos de síndrome metabólico.
Síndrome metabólico:
En 1988, Reaven propuso el término de “síndrome X”, para la combinación de intolerancia a la glucosa, hipertensión, hiperinsulinemia, lipoproteínas de alta densidad (HDL) colesterol bajo y y triglicemia alta. Sin embargo, Reaven no incluyó a la obesidad abdominal. En 1989 Kapran propuso al”cuarteto de la muerte”, que es una constelación de obesidad corporal total, intolerancia a la glucosa, triglicemia alta e hipertensión.
En 1991, De Fronzo dio nombre al grupo desórden metabólico, incluyendo diabetes mellitus no insulino dependiente, obesidad, hipertensión, anormalidades de lípidos y enfermedad cardiovascular aterosclerótica como “síndrome de insulino resistencia”.
Nakamura y Tokunaga mostraron la contribución de la acumunlación de la grasa visceral en el desarrollo de enfermedad arterial coronaria y Lamarche y col propusieron la combinación de hiperinsulinemia, niveles altos de apolipoproteina B y lipoproteínas de alta densidad elevada (LDL) como factores de riesgo para enfermedad isquémica coronaria y la designó como “la triada metabólica aterogénica”.
Finalmente, en 1999, la Organización Mundial de la Salud designó con el nombre de síndrome metabólico a un grupo de trastornos incluyendo la obesidad, dislipidemia, hipertensión e intolerancia a ala glucosa que incrementa el riesgo de enfermedad cardiovascular y diabetes.
Entre los criterios diagnósticos del síndrome metabólico, el Programa Nacional de Educación de Colesterol Panel III (NCEP ATP III) es ampliamente usado en USA y Europa (tabla 1). A diferencia de la Sociedad Japonesa de síndrome metabólico (JASSO), que es similar a la Fundación Internacional de Diabetes (IDF) (tabla 1).
Contrariamente a la definición de JASSO, la obesidad central determinada por la circunferencia de cintura no es esencial para el diagnóstico de NCEP ATP III. La definición de incremento de circunferencia de cintura es diferente según las etnias (tabla 2). El síndrome metabólico afecta al 25% de las personas en USA y la prevalencia se incrementa con la edad. En Japón acorde a los criterios del Comité Japonés para el Diagnóstico de Síndrome Metabólico, la incidencia del Síndrome metabólico en el 2007 fue del 18.4%.
Tabla 1: Definición del Síndrome Metabólico
IDF: Fundación Internacional de Diabetes, JASSO: Sociedad Japonesa para el Estudio de la Obesidad, NCEP ATP III: Programa Nacional de Educacion de Colesterol y Tratamiento en el Adulto Panel III.
Tabla 2: Circunferencia estándar de la cintura para obesidad en cada raza
Síndrome metabólico y psoriasis:
La mayoría de las células T que participan en psoriasis corresponden a células T helper Th1, que producen interferón (INF) gamma y TNF alfa. Recientemente, se encontró que la activación aberrante de células dendríticas en la piel juega un rol en la patogénesis de psoriasis. Las células dendríticas activadas afectan a las células Th 17 que producen IL-17 e IL-22 induciendo proliferación de queratinocitos.
La psoriasis es una enfermedad crónica e inflamatoria de la piel, con compromiso sistémico que afecta articulaciones en algunos pacientes. La inflamación sistémica se asocia con un número de adipocitoquinas como TNF alfa, adiponectina, leptina e inhibidor 1 del activador del plaminógeno (PAI-1). Entre las citoquinas inflamatorias, el TNF alfa juega un rol principal en psoriasis y síndrome metabólico. Varios reportes indican la asociación entre psoriasis y síndrome metabólico.
Sommer y col mostraron que la psoriasis tiene una asociación incrementada significativa con el síndrome metabólico comparada con los pacientes con melanoma. Ellos mostraron que el riesgo de síndrome metabólico se incrementaba a los 40-49 años y que el fenómeno no se explicaba por el incremento de fumar o la ingesta de alcohol.
Gisondi y col demostraron que la prevalencia de síndrome metabólico en psoriasis en placas era significativamente mayor que en las enfermedades de la piel generales, aún luego de ajustar para edad y sexo (30.1% vs 20.6%). Un estudio japonés también mostró que la prevalencia de síndrome metabólico está incrementada en psoriasis comparado con enfermedades generales de la piel.
Siguiendo estudios de gran número de casos se encontró un incremento significativo de síndome metabólico en pacientes japoneses con psoriasis (tabla 3).
Tabla 3: Prevalencia de comorbilidades en japoneses con Psoriasis.
Obesidad:
El índice de masa corporal (BMI) es generalmente utilizado como evaluación del nivel de obesidad. El sobrepeso y la obesidad se designan con un BMI de más de 25 kg/m2 y más de 30 kg/m2, respectivamente. Acorde a los datos del ministerio de Salud en 2009, el 30,4% de los hombres y 20.2% de las mujeres adultas presentan sobrepeso en Japón. Sin embargo, solo el 3% de los japoneses adultos son obesos. En USA el 66% y 32% de la población adulta tienen sobrepeso y obesidad, respectivamente.
En la población Europea, del 30-80% y 30% tienen sobrepeso y son obesos, respectivamente.
La evidencia sustancial indica que la psoriasis está muy relacionada con el incremento de riesgo de obesidad. Sin embargo, permanence desconocido si la obesidad es el resultado o la causa de la psoriasis.
Herron y col examinaron retrospectivamente el peso corporal antes del inicio de psoriasis y concluyeron que la obesidad sigue a la psoriasis. Mallbris y col también no mostró diferencias significativas en BMI entre pacientes con psoriasis al año de su enfermedad y un control sugeriendo que la obesidad sigue a la psoriasis.
La comparación de pacientes con psoriasis a los 2 años de inicio y otros pacientes con enfermedades dermatológicas revelaron que el riesgo de psoriasis estaba relacionado al BMI sugiriendo que la obesidad se encontraría dentro de los factores causales de psoriasis
Hensler y Christophers reportaron una correlación positiva entre psoriasis y obesidad de Caucásicos, confirmada por varios estudios. En un estudio reciente de pacientes japoneses con psoriasis, la obesidad/sobrepeso estaba incrementada significativamente comparada con controles sanos y la severidad PASI positivamente correlacionada con el BMI.
Insulino resistencia / diabete mellitus
Varios estudios han mostrado una relación entre psoriasis e insulino resistencia/DM. Estudios alemanes revelaron que los pacientes con psoriasis tienen un incremento en la prevalencia de DM, especialmente en mujeres. Además, la prevalencia psoriasis con DM es dos veces mayor que en melanoma. Qureshi y col mostraron que la psoriasis estaba asociada independientemente con DM.
Brauchli y col mostraron el riesgo relativo de DM en psoriasis que seria 1.36 comparado con pacientes sin psoriasis. Aunque numerosos reportes apoyan la asociación de psoriasis con DM, debería resaltarse que la obesidad, que esta asociada en forma cercana con DM, esta presente entre las comorbilidades de los pacientes con psoriasis. Debería determinarse la relación precisa entre psoriasis e insulino resistencia/DM.
Dislipidemia
Varios estudios mostraron que la psoriasis esta asociada con dislipidemia aterogénica con incremento de los niveles sanguíneos de colesterol total, triglicéridos, LDL, y lipoproteina A, y HDL bajo y apolipoproteína B. Mallbris y col reportaron que los pacientes con psoriasis con una duración menor a un año muestran LDL significativamente elevada y apolipoproteína A-1 y relación colesterol/triglicéridos alterada comparado con controles sanos.
El estudio en Japon también reveló que la dislipidemia estaba asociada significativamente con psoriasis (tabla 3). Debido a que la psoriasis se asocia con obesidad y que el exceso tejido adipocitario podría contribuir a dislipemia, la relación exacta de dislipemia en psoriasis no esta del todo claro. Sin embargo, la sobre producción de adipocitos derivado de citoquinas inflamatorias lipoliticas como TNF- Alfa, IL-6 y leptina es conocida que inducen dislipidemia.
Hipertension
Varios reportes indican la prevalencia de hipertensión en psoriasis. Un estudio sueco mostró un mayor porcentaje de hipertensión en pacientes con psoriasis al compararlos con otros pacientes dermatológicos. Una tendencia similar se observó en un estudio alemán. Sommer y col reportaron que los pacientes con psoriasis muestran una prevalencia tres veces mayor de hipertensión comparada con otros pacientes con enfermedades cutáneas. Los pacientes japoneses con psoriasis también muestran un incremento de prevalencia de hipertensión comparado con otros pacientes dermatológicos (tabla 3). La hipertensión se presume como una comorbilidad independiente de psoriasis.
Ena y col. Reportaron que la enzima convertidora de angiotensina (ACE) y la actividad de renina están incrementadas en psoriasis. La angiotensina II es producida por ACE siguiendo la producción de angiotensina I, renina dependiente. Aunque la hipertensión podría ser prevalente en psoriasis, el mecanismo de esta asociación debe ser determinado.
Enfermedad cardiovascular (CVD)
Las enfermedades cardiovasculares como el infarto de miocardio y cerebral están asociadas con psoriasis. McDonall y Calabresi mostraron que el riesgo de enfermedad vascular, arterial y venosa como el infarto de miocardio, tromboflebitis, embolismo pulmonar y enfermedad cerebro vascular es 2.2 veces más alta en pacientes con psoriasis al compararlo con otras enfermedades dermatológicas.
Gelfand y col. Reportaron que los pacientes con psoriasis severa o moderada presentan un incremento significativo del riesgo de infarto de miocardio.
Brauchli y col. demostaron que la incidencia de infarto de miocardio, infarto cerebral y ataque isquémico transitorio no estaban incrementados en forma significativa en pacientes con psoriasis al compararlo con controles.
Síndrome metabólico y adipocitoquinas
Estudios recientes han revelado que el tejido adiposo, especialmente el visceral, funciona no sólo como un acúmulo de energía, sino como un órgano endócrino que contribuye a la regulación de las funciones corporales como glucosa, lípidos y metabolismo dependientes de insulina, tono vascular, coagulación e inflamación. Varias adipocitoquinas involucradas en estos procesos como las adiponectinas, leptina, IL-6, TNF-Alfa y PAI-1 son producidas en el tejido adiposo.
La adiponectina es una proteína secretora de adipocitos específica, abundante en la circulación. Se ha reportado una correlación negativa entre DMI y niveles de adiponectina plasmáticos. Los niveles plasmáticos de adiponectina están disminuídos en obesidad, insulino resistencia y diabetes millitus tipo 2, y la hipoadiponectinemia se asume como estrictamente asociada al síndrome metabólico.
Estudios in vitro revelaron que la adiponectina es suprimida por otras adipoquinas, TNF-Alta e IL-6. Okamoto y col. Reportaron una disminución plasmática de los niveles de adiponectina en los pacientes con enfermedad arterial coronaria sugiriendo el efecto antiateroesclerótico de la adiponectina. Además los pacientes con disminución de los niveles de adiponectina muestran un incremento del riesgo de desarrollo de DM, hipertensión y dislipemia.
Kaur y col. Mostraron disminución de los niveles de adiponectina en psoriasis con peso normal comparado con controles sanos de peso normal. En pacientes psoriasis japoneses, se observó disminución de los niveles de adiponectina con correlación negativa de severidad de la psoriasis, niveles de TNF-Alfa en sangre, y de IL-6. La adiponectina suprime la secreción de TNF-alfa en los queratinocitos y de TNF alfa, IL-6, IL-17, IL-22 e IFN-gama de linfocitos T in vitro.
La leptina es otra proteína específica secretora de adipocitos que actúa principalmente a través de receptores específicos en el hipotálamo. Disminuye el apetito e incrementa la energía reflejada en la masa de grasa corporal. El receptor de leptina también se expresa en varios tejidos, incluyendo adipocitos, células endoteliales, monocitos, y queratinocitos de la piel lesionada. La elevación de niveles de leptina afectan el grosor arterial de la íntima y media, y se asume que la leptinas serian un predictor independiente de enfermedad coronaria.
Johnston y col. Mostraron una correlación positiva entre BMI y circunferencia de cintura con niveles séricos de leptina. Sin embargo, no existe diferencia significativa entre los niveles de leptina en pacientes con psoriasis comparado con controles sanos.
Contrario a los resultados de Johnston y colaboradores, otros autores demostraron el incremento de niveles de leptina en pacientes con psoriasis comparados con otros pacientes con enfermedades cutáneas y con controles sanos. La discrepancia podría deberse a la diferencia en el número de pacientes de cada estudio. El estudio de Johnston se realizó con sólo 30 pacientes con psoriasis, mientras que los estudios siguientes se realizaron con 144 y 122 respectivamente. Un estudio in vitro reveló que la leptina incrementa la proliferación de queratinocitos y linfocitos. Esto se acompaña de incremento de secreción de TNF-Alfa y IL-6 de queratinocitos, y TNF-Alfa, IL-6, IL-17, IL-22 e IFN-gama de linfocitos T
Tratamiento con antogonistas del TNF-ALFA y prevencion de CVD
El factor de necrosis tumoral alfa juega un rol esencial en la patofisiología de la psoriasis. Un estudio reciente de los autores demostró que los niveles séricos de TNF-Alfa están incrementados en pacientes con psoriasis comparados con controles sanos, y además, el incremento estaba correlacionado en forma significativa con el score PASI. Actualmente se reconoce que la psoriasis no es simplemente una enfermedad cutánea, sino una enfermedad inflamatoria crónica sistémica mediada por varias citoquinas inflamatorias incluyendo el TNF-alfa. Actualmente los anti TNF-alfa o los agentes contra el receptor anti TNF-alfa muestran efectos terapéuticos en psoriasis.
Recientemente, Boehnke y col. propusieron el concepto de “marcha psoriásica”: la psoriasis puede causar insulino resistencia, que ocasiona disfunción celular endotelial, ocasionando ateroesclerosis y finalmente infarto de miocardio o accidente cerebro vascular. Estudios de artritis rematoidea y artritis psoriásica mostraron que el tratamiento con anti TNF-alfa ocasiónó un efecto anti – proaterogénico, disminución de LDL y de niveles de triglicéridos.
Bernstein y col. reportaron que el tratamiento con etanercept por cuatro semanas disminuyó significativamente la inflamación (proteina C reactiva) y el factor protrombótico (fibrinogen) en el síndrome metabólico. Jacobsson y col. reportaron que la enfermedad cardiovascular disminuyó en artritis reumatoidea tratada con anti TNF-alfa. Estos estudios podrían sugerir que el tratamiento con anti TNF-alfa podría prevenir la enfermedad cardiovascular en psoriasis. Strober y col. recomiendan el uso de anti TNF-alfa, adalimumab e infliximab, para el tratamiento de pacientes obesos con psoriasis o aquellos con sindrome metabolico.
¿Qué aporta este artículo a la práctica dermatológica?
La psoriasis es una enfermedad inflamatoria sistémica, crónica asociada a síndrome metabólico y a otras comorbilidades incluyendo la enfermedad cardiovascular. La citoquinas proinflamatorias y adipocitoquinas contribuyen a estas comorbilidades. Por lo tanto la psoriasis no debe considerarse sólo una enfermedad cutánea sino, una enfermedad inflamatoria sistémica. En este contexto el tratamiento con anti TNF-alfa en psoriasis sería útil no sólo para las lesiones cutáneas sino también para prevenir la enfermedad cardiovascular y otras comorbilidades asociadas al síndrome metabólico.
♦ Comentario y resúmen objetivo: Dra. Geraldina Rodriguez Rivello