Introducción y objetivos

En general, el tratamiento de los pacientes que presentan fibromialgia se dirige al alivio del dolor. Si bien el dolor es el síntoma principal, la mejoría de los síntomas acompañantes como la fatiga y los trastornos del sueño también contribuye con la eficacia del tratamiento. La pregabalina es un modulador presináptico que disminuye la liberación de neurotransmisores excitatorios mediante la unión de su subunidad alfa2-delta a los canales de calcio dependientes del voltaje. 

Según sugieren diferentes autores, la sensibilización central es un proceso importante respecto de la fisiopatología de la fibromialgia y el dolor neuropático. Dado que la pregabalina resulta eficaz en caso de dolor neuropático, se evaluó su utilidad en caso de fibromialgia. Como resultado se observó que la administración de 450 mg/día de pregabalina provocó mejoría sintomática significativa en términos de dolor, sueño y fatiga, entre otros síntomas. Además, el tratamiento con pregabalina resultó bien tolerado.

El objetivo del presente estudio fue evaluar la persistencia del efecto terapéutico de la pregabalina. Esta evaluación se efectuó en pacientes con fibromialgia que presentaron una mejoría inicial del dolor y del resultado de la escala Patient Global Impression of Change (PGIC), entre otros parámetros, y una buena tolerabilidad al tratamiento durante 26 semanas. 

Pacientes y métodos

El estudio multicéntrico, aleatorizado y controlado con placebo Fibromyalgia Relapse Evaluation and Efficacy for Durability of Meaningful Relief (FREEDOM) estuvo dividido en 4 etapas. La primera tuvo una semana de duración y se llevó a cabo para seleccionar a los participantes. Luego, se incluyó una fase de tratamiento abierto de 6 semanas de duración destinada a la identificación de la dosis óptima de pregabalina según las necesidades de cada paciente. Los sujetos que respondieron al tratamiento fueron incluidos en una fase a doble ciego de 26 semanas de duración, durante la cual se llevó a cabo la distribución aleatoria para administrar placebo o continuar con el tratamiento con pregabalina. Por último, se incluyó una etapa de seguimiento de una semana de duración.

Los participantes tenían 18 años en adelante y debían reunir los criterios para el diagnóstico de fibromialgia elaborados por el American College of Rheumatology. Para seleccionar y evaluar a los participantes también se aplicó la Pain Visual Analog Scale (VAS). Se excluyeron los pacientes que presentaban trastornos que pudiesen afectar la evaluación sintomática, depresión grave u otros trastornos psiquiátricos graves o que habían participado en estudios sobre la utilidad de la pregabalina, entre otros. También se excluyeron los individuos tratados con agentes potencialmente retinotóxicos o con agentes destinados al alivio del dolor o a la mejoría de los trastornos del sueño.

Para definir la dosis de pregabalina más adecuada para cada paciente se inició el tratamiento con 150 mg/día. Esta dosis se aumentó de manera paulatina hasta un máximo de 600 mg/día según la respuesta y la tolerabilidad. El esquema de aumento de la dosis de pregabalina fue similar para todos los investigadores. Todos los pacientes recibieron la dosis óptima de este agente durante las 3 últimas semanas de tratamiento abierto y fueron evaluados con una frecuencia semanal. En cada evaluación se aplicó la VAS y la escala PGIC.

Para identificar a los pacientes que respondieron al tratamiento con pregabalina e incluirlos en la fase de estudio a doble ciego de 26 semanas de duración se consideró la disminución del 50% del puntaje inicial de la escala Pain VAS y la mejoría objetivada mediante la escala PGIC. Los pacientes seleccionados fueron distribuidos en forma aleatoria para recibir placebo o la dosis de pregabalina administrada durante la etapa de tratamiento abierto y evaluados en forma periódica hasta la semana 32. En cada evaluación se valoró la eficacia del tratamiento y la aparición de eventos adversos.

El parámetro principal de eficacia fue el tiempo transcurrido hasta la desaparición de la respuesta terapéutica. En segundo lugar se comparó el tiempo transcurrido hasta el deterioro del resultado de otros parámetros de evaluación entre los pacientes tratados con pregabalina y los que recibieron placebo. Estos criterios fueron la escala PGIC, el Fibromyalgia Impact Questionnaire (FIQ), el Medical Outcomes Study (MOS)-Sleep Scale, el Multidimensional Assessment of Fatigue (MAF) y el Short-Form 36 Health Survey (SF-36). La seguridad del tratamiento se valoró según la aparición de eventos adversos, el resultado de la evaluación de los signos vitales, los parámetros de laboratorio y el examen físico y neurológico.

Resultados

Un total de 663 de los 1 051 pacientes incluidos en el tratamiento abierto completaron esta fase del estudio. La media de edad fue 49.5 años y la mayoría fue de sexo femenino y caucásica. El tratamiento a doble ciego se administró en 566 pacientes que reunieron los criterios de respuesta. La cantidad de pacientes tratados con pregabalina o placebo fue 279 y 287, respectivamente; no obstante, sólo el 38% y 19%, en igual orden, completó la fase de tratamiento a doble ciego.

La mayoría de los pacientes que completó el tratamiento con pregabalina recibió 300 mg/día de la droga. No se observaron diferencias significativas entre los participantes de la fase de tratamiento abierto y los que recibieron tratamiento a doble ciego en términos de edad, sexo u origen étnico. El 94% de los pacientes presentó comorbilidades al inicio del estudio. Las enfermedades más frecuentes fueron hipertensión, insomnio y depresión. Tampoco se observaron diferencias entre los grupos respecto de las características de la fibromialgia, cuya media de duración fue de 7.8 años. 

Durante la fase de tratamiento a doble ciego se observó que el período transcurrido hasta la pérdida de respuesta terapéutica fue significativamente más prolongado entre los pacientes tratados con pregabalina en comparación con los que recibieron placebo. De acuerdo con la valoración del tiempo transcurrido hasta el evento, efectuada mediante el método de Kaplan-Meier, el 25% de los pacientes que recibió placebo perdió respuesta terapéutica en el séptimo día de tratamiento. Ante la administración de pregabalina, esta pérdida de la respuesta se verificó el día 34 de tratamiento a doble ciego. Asimismo, en el 50% de los pacientes tratados con placebo se verificó la pérdida de respuesta terapéutica el día 19 de tratamiento a doble ciego. 

Más del 50% de los pacientes tratados con pregabalina no perdieron la respuesta terapéutica al final del estudio. En ese momento se verificó la pérdida de la respuesta al tratamiento en el 61% y 32% de los pacientes que recibieron placebo o pregabalina, respectivamente. Es decir, la administración de pregabalina se asoció con un período significativamente más prolongado hasta la desaparición de la respuesta al tratamiento en comparación con la administración de placebo. Este resultado se verificó al administrar 300, 450 o 600 mg/día de la droga, aunque la diferencia más acentuada frente al placebo se observó entre los pacientes que recibieron 300 mg/día.

La evaluación de los parámetros secundarios de eficacia también indicó que el tratamiento con pregabalina se asoció con un período significativamente más prolongado hasta la pérdida de la respuesta en comparación con el placebo. Estos parámetros incluyeron la escala PGIC, el FIQ, el Overall Sleep Problems Index de la MOS-Sleep Scale, el MAF y los componentes físico y mental del SF-36. El consumo de paracetamol fue más frecuente entre los pacientes tratados con placebo, aunque la diferencia frente a la pregabalina no resultó estadísticamente significativa.

El 82% de los participantes de la fase abierta de estudio refirió al menos un evento adverso. En general, éstos fueron leves a moderados. De los 196 pacientes que interrumpieron el tratamiento debido a la aparición de eventos adversos, 70 presentaron efectos graves. Los más frecuentes durante la fase de tratamiento abierto fueron los mareos, seguidos por la somnolencia, las cefaleas y el aumento ponderal, en orden decreciente de frecuencia. Durante esta fase del estudio, el 0.8% de los pacientes presentó efectos adversos graves.

Durante la fase de tratamiento a doble ciego, el 45% de los pacientes que recibió placebo refirió al menos un evento adverso. En cuanto a los sujetos tratados con 300, 450 0 600 mg/día de la droga, esta frecuencia fue 59%, 63% y 62%, respectivamente. Una vez más, la mayoría de los eventos adversos observados durante el tratamiento a doble ciego tuvo una intensidad leve a moderada. La interrupción de la terapia debida a la aparición de efectos adversos tuvo lugar en el 7%, 19%, 18% y 15% de los pacientes tratados con placebo o 300, 450 o 600 mg/día de pregabalina, en igual orden. El evento adverso más frecuente fue el insomnio tanto al administrar pregabalina como placebo (6% en ambos).

El tratamiento con este agente también se asoció con la aparición de sinusitis, ansiedad, aumento ponderal y artralgias, entre otros cuadros. Estos eventos adversos también fueron observados entre los pacientes tratados con placebo. El 1% y 2.9% de los participantes que recibieron placebo o pregabalina presentaron efectos adversos graves, respectivamente. Ninguno de los eventos adversos graves observados durante el estudio se consideró relacionado con los agentes administrados.

No se observaron cambios clínicamente significativos en los parámetros de laboratorio durante el período de estudio abierto. Tres pacientes debieron interrumpir el ensayo durante la fase abierta debido a la disminución del nivel de hemoglobina, el aumento de las enzimas hepáticas y la reducción de la depuración de creatinina, respectivamente. Además, se observó hipotensión sistólica en 2 casos, disminución ponderal en 6 pacientes y aumento de peso en 59 sujetos. Ningún paciente interrumpió el tratamiento a doble ciego debido a que los parámetros de laboratorio se vieron afectados. Por último, el examen clínico y neurológico no arrojó resultados significativos desde el punto de vista clínico. 

Discusión

El tratamiento de los pacientes con fibromialgia es un desafío para los profesionales. De acuerdo con los resultados de la fase abierta del presente estudio, más de la mitad de los pacientes cumplió el tratamiento con pregabalina durante 6 semanas. Este grupo refirió mejoría del dolor y del estado general de salud. Una cantidad significativa de pacientes no toleró o no respondió adecuadamente al tratamiento con pregabalina; no obstante, debe destacarse que los pacientes presentaban un cuadro grave.

En presencia de respuesta al tratamiento con pregabalina, la duración de esta respuesta fue favorable. De hecho, el tiempo transcurrido hasta la pérdida de la respuesta terapéutica fue significativamente superior para el grupo tratado con pregabalina que para los que recibieron placebo. Es decir, la pregabalina resultó significativamente superior en comparación con el placebo. 

Se valoró la influencia de la dosis de pregabalina sobre el tiempo transcurrido hasta la pérdida de la respuesta terapéutica. Como resultado, se observó la superioridad de la administración de 300, 450 o 600 mg/día de la droga frente al placebo, superioridad que también se verificó respecto de los parámetros secundarios de eficacia. Este resultado permite indicar que la droga es de utilidad para mejorar aspectos clínicos diferentes del dolor como la afectación del sueño, del funcionamiento y del estado general de salud y la fatiga en forma duradera.

En general, la tolerabilidad del tratamiento con pregabalina fue buena. El perfil de eventos adversos observado durante el estudio coincidió con lo informado en trabajos anteriores sobre la administración de pregabalina en pacientes con fibromialgia o dolor neuropático. No obstante, muchos sujetos no toleraron el tratamiento, hallazgo esperable en caso de fibromialgia.

En cuanto a las limitaciones del presente estudio, los autores destacan la exclusión de pacientes con comorbilidades que pudiesen interferir con la evaluación del dolor, entre otros criterios aplicados, lo que podría limitar la generalización de los resultados. La distribución aleatoria sólo se llevó a cabo en la población que respondió al tratamiento con pregabalina durante la fase abierta. Este tipo de metodología puede resultar en la persistencia de los efectos observados durante la fase abierta, que puede haber obstaculizado el diseño a doble ciego. 

Los efectos adversos más frecuentes asociados con la administración de pregabalina son los mareos y la somnolencia. Según lo informado en un estudio sobre el empleo de esta droga en caso de fibromialgia, la aparición de estos eventos tiene lugar luego de un día o menos de tratamiento. Por lo tanto, es posible que la mayoría de los pacientes tratados con pregabalina durante la fase abierta, que recibieron placebo en la fase a doble ciego, no presente eventos adversos. No obstante, los resultados obtenidos permiten indicar la superioridad de la pregabalina en comparación con el placebo.

El efecto placebo es una cuestión importante a considerar a la hora de efectuar estudios controlados y aleatorizados. Más aún, la disminución del dolor crónico es uno de los parámetros más influenciados por el efecto placebo. Esto se relacionaría con la participación del sistema de opioides endógenos y de la actividad dopaminérgica respecto de la expectativa de beneficio terapéutico. Por lo tanto, el efecto placebo puede ser duradero. Este hallazgo coincide con el resultado del presente estudio, ya que el efecto placebo fue duradero aunque el efecto de la pregabalina resultó significativamente superior en términos de duración.

Conclusión

La administración de pregabalina en pacientes con fibromialgia tuvo un efecto duradero en términos de mejoría del dolor. Asimismo, se observaron beneficios sobre el funcionamiento, el sueño y la disminución de la fatiga. Además de ser eficaz a largo plazo, la droga resultó segura y bien tolerada. Los resultados obtenidos permiten considerar a la pregabalina como una opción terapéutica en caso de fibromialgia.

 ♦ SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica