Introducción
El dolor neuropático fue definido por la International Association for the Study of Pain como el dolor provocado o iniciado por una lesión primaria en el sistema nervioso; comprende alteraciones en la función, en la bioquímica y en la estructura de las neuronas.
Los síntomas más comunes son el dolor espontáneo, caracterizado por quemazón o pinchazos; la hiperalgesia y la alodinia. El dolor espontáneo es independiente del estímulo; mientras que la hiperalgesia y la alodinia son dependientes del estímulo.
El dolor neuropático es consecuencia de diversos mecanismos que actúan a nivel periférico, de la médula espinal y a nivel supraespinal para producir alteraciones en las vías de conducción del dolor. También, puede ser secundario a otras enfermedades como diabetes mellitus, cáncer, infección por herpes, enfermedades autoinmunitarias e infección por el VIH.
La pregabalina es un antagonista de los canales de calcio dependientes del voltaje que se une específicamente a la subunidad alfa2-delta para producir acciones antiepilépticas y analgésicas. Este fármaco fue el primero en recibir la aprobación de la Food and Drug Association para el tratamiento de la neuropatía diabética y la neuralgia posherpética.
Los estudios preclínicos y clínicos demostraron la eficacia de la pregabalina para el dolor neuropático y sus efectos dependientes de la dosis como monoterapia o en combinación con otras drogas; mientras que las investigaciones en animales permitieron describir los mecanismos de sus efectos antihiperalgésicos y antialodínicos.
En esta reseña se analizan los ensayos preclínicos y clínicos sobre la eficacia de la pregabalina en el dolor neuropático, así como los posibles mecanismos de acción.
Estudios preclínicos
En diversos estudios preclínicos se demostraron las acciones neuroprotectoras de la pregabalina en diferentes modelos con animales, que pueden vincularse con los efectos sobre el dolor neuropático. Las diversas investigaciones preclínicas documentaron las acciones analgésicas de la pregabalina en diferentes modelos de dolor como el dolor neuropático.
La pregabalina demostró ser la droga más eficaz para diversos tipos de dolor neuropático, en comparación con los agentes analgésicos precedentes. Al respecto, la pregabalina es 3 a 10 veces más potente que la gabapentina como anticonvulsivo y 2 a 4 veces más potente como analgésico para el dolor neuropático. La pregabalina también redujo la hiperalgesia en un tercio de la dosis de la gabapentina.
En el modelo de dolor neuropático inducido por oxaliplatino, la pregabalina fue el agente más eficaz (2 mg/kg) en comparación con la lidocaína (3 mg/kg) y la morfina (4 mg/kg). Además de los ensayos que demostraron la eficacia de la pregabalina como monoterapia, también hay algunos que indican acciones sinérgicas con otras drogas analgésicas como el tapentadol, el naproxeno, un cannabinoide sintético.
Las diversas investigaciones experimentales con animales indicaron la eficacia y seguridad de la pregabalina como monoterapia o en combinación con otras drogas en el dolor neuropático.
Estudios clínicos
Se realizaron diversas investigaciones clínicas con la pregabalina en diversas formas de dolor neuropático como el asociado con la neuropatía diabética dolorosa, el inducido por quimioterapia, la neuralgia posherpética (NPH), la fibromialgia, la neuralgia del trigémino y el dolor posoperatorio.
En diversos estudios clínicos se demostró la eficacia de la pregabalina para el dolor neuropático diabético. Las diversas investigaciones evaluaron la pregabalina en dosis de 150-600 mg/día durante 4 a 14 semanas. El alivio del dolor y la mejoría de los síntomas relacionados se observó dentro de las dos semanas de tratamiento, con efectos sostenidos y de larga duración.
La pregabalina en dosis fijas de 300 y 600 mg/día, tres veces por día, fue superior al placebo para el alivio del dolor y mejoró la interferencia en el sueño relacionada con el dolor en tres ensayos aleatorizados, a doble ciego y multicéntricos de 5 a 8 semanas de duración en pacientes con neuropatía periférica diabética dolorosa (NPDD).
El análisis conjunto de siete estudios confirmó que la pregabalina en dosis de 150, 300 y 600 mg/día tres veces por día, redujo significativamente el dolor y la interferencia con el sueño causada por el dolor en la NPDD, con la mayor eficacia para la dosis de 600 mg/kg dos veces por día. Las dosis más elevadas de pregabalina (600 mg/día en dos o tres tomas) produjeron una disminución más rápida de los puntajes de dolor, en comparación con las dosis inferiores.
En un análisis conjunto de 11 ensayos aleatorizados y a doble ciego, la pregabalina (75-600 mg/día) en personas mayores (de 65 años o más) con NPDD o NPH mostró una disminución significativa en el dolor neuropático, en comparación con las personas más jóvenes.
Los resultados de un estudio aleatorizado, a doble ciego, multicéntrico, controlado con placebo, de grupos paralelos de 12 semanas de duración avaló la eficacia, la tolerabilidad y la seguridad de la pregabalina en un régimen de dosis flexibles o fijas en los ancianos, población con mayor prevalencia de dolor neuropático, para la cual constituye la mejor opción terapéutica. Se realizaron diversos ensayos clínicos comparativos entre pregabalina y otros fármacos como la amitriptilina, la duloxetina y la gabapentina, que demostraron la superioridad de la primera en la neuropatía diabética. Además, en diversos ensayos se confirmó la rentabilidad de la pregabalina en diversos tipos de dolor neuropático.
Hay pocos estudios que demostraron la utilidad de la pregabalina en el dolor inducido por cáncer y por los agentes quimioterapéuticos. La administración de pregabalina (75-300 mg/día) durante ocho semanas produjo un alivio significativo y a largo plazo en el dolor neuropático inducido por quimioterapia en la mayoría de los pacientes oncológicos pediátricos (86%), con efectos adversos transitorios e infrecuentes.
El tratamiento con pregabalina en iguales dosis durante 2 a 8 semanas fue eficaz en el dolor refractario inducido por oxaliplatino, docetaxel, fluorouracilo/cisplatino en pacientes oncológicos de todas las edades, como monoterapia o en combinación con otros analgésicos.
La pregabalina en dosis de 150-600 mg/día demostró ser eficaz en la NPH, con una reducción significativa del dolor y demostró ser seis veces más potente que la gabapentina en estudios aleatorizados, a doble ciego y controlados con placebo de entre 8 y 13 semanas de duración. Los efectos adversos fueron leves a moderados y los más frecuentes fueron los mareos, la somnolencia, el edema periférico, las cefaleas, la boca seca y la ataxia.
En diversos ensayos de entre 4 y 12 semanas de duración, la pregabalina en dosis de 150-600 mg/día, produjo un alivio del dolor significativo y a largo plazo en el dolor asociado con la fibromialgia, con mejoría en otros parámetros globales. La droga resultó rentable. En un análisis conjunto de tres estudios de extensión de tipo abierto con 1 206 pacientes (92.4% de sexo femenino), demostró que la pregabalina fue segura y bien tolerada, con efectos adversos leves a moderados; los más frecuentes fueron mareos, somnolencia, cefaleas, edema periférico y aumento de peso.
En una investigación de tipo abierto, de un año de duración, se documentó la eficacia del tratamiento con pregabalina en dosis entre 150-600 mg/día en la neuralgia del trigémino, con dolor facial concomitante o sin él, con disminución significativa en la intensidad y la frecuencia del dolor luego de las ocho semanas, con persistencia de los efectos después del año. Estos datos indican que la pregabalina es la droga de elección para la neuralgia del trigémino.
La pregabalina en dosis entre 300-600 mg/día redujo el dolor agudo posoperatorio y el consumo de opioides cuando se administró antes o después de la cirugía.
Efectos adversos
La mayoría de los estudios clínicos encontraron que los efectos adversos más frecuentes de la pregabalina fueron los mareos, somnolencia, cefaleas, boca seca, edemas periféricos, aumento de peso, visión borrosa, incoordinación motora y ataxia, que se produjeron en el 1% al 10% de los pacientes tratados con dosis bajas.
La magnitud de las reacciones adversas aumentó con el incremento en la dosis y con la dosis más elevada de 600 mg/día la frecuencia de mareos alcanzó el 70%, la de visión borrosa el 63% y la de cefaleas un 31%. Es necesaria la monitorización de las dosis altas de pregabalina para pesquisar los efectos adversos.
La pregabalina tiene potencial para causar abuso debido a que produce alteraciones a nivel del sistema nervioso central. Debe administrarse con cuidado en personas con dependencia de alcohol o de benzodiazepinas, ya que la administración conjunta puede provocar depresión sinérgica de la conducción neuronal en el sistema nervioso central.
Mecanismo de acción
Diversos estudios mostraron una regulación en aumento de los canales de calcio dependientes del voltaje en el ganglio de la raíz dorsal y el asta dorsal en el dolor neuropático. Estos canales están compuestos por diversas subunidades como alfa1, alfa2-delta, beta y gamma.
La pregabalina es un antagonista de los canales de calcio que muestra una afinidad de unión específica para la subunidad alfa2-delta, que constituye el objetivo primario de la pregabalina. Las pruebas principales acerca de que la subunidad alfa2-delta provinieron de investigaciones con ratones transgénicos con mutaciones en el gen de la subunidad alfa2-delta de los canales de calcio dependientes del voltaje.
También, en ensayos preclínicos con diferentes modelos de dolor neuropático se demostró que la pregabalina interviene en la modulación de los transportadores de aminoácidos excitatorios (específicamente, el transportador del glutamato dependiente de sodio tipo 3), de los canales de potasio dependientes de ATP (un posible mecanismo responsable del efecto analgésico) y en la inhibición de las vías que involucran mediadores inflamatorios (liberación de neuropéptidos como la sustancia P y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina).
El antagonismo en los canales de calcio dependientes del voltaje disminuye la liberación de glutamato y neuropéptidos en la sinapsis, al disminuir el ingreso de calcio. El incremento en la actividad de los transportadores de aminoácidos excitatorios provoca mayor disminución en la disponibilidad sináptica del glutamato. La activación de los canales de potasio dependientes de ATP también contribuye a la inhibición de la excitación neuronal.
Conclusión
Los estudios preclínicos y clínicos señalan a la pregabalina como un agente muy eficaz para el tratamiento del dolor neuropático, con un muy buen perfil de seguridad. La inhibición de los canales de calcio dependientes de voltaje, parece ser el blanco terapéutico principal para la acción de la pregabalina, que contribuye a la reducción de la liberación de los neurotransmisores excitatorios y la inhibición de la transmisión sináptica.
Otros posibles mecanismos de la acción analgésica son la modulación de la conductancia de los canales de potasio, del transportador de aminoácidos excitatorios y la inflamación. Es necesaria la realización de más investigaciones para dilucidar los mecanismos de acción más detalladamente.
SIIC - Sociedad Iberoamericana de Información Científica