Introducción

La incidencia anual de lesión de la médula espinal (LME) se estima en 40 casos por millón de personas. El dolor, acompañado de pérdida de la función e independencia, es una consecuencia frecuente de la LME. Aproximadamente, el 65% de los pacientes presenta dolor crónico después de la LME y un tercio de ellos considera que su dolor es intenso. Los tipos específicos de dolor a causa de una LME son diversos en cuanto a su etiología y duración. El dolor neuropático central, como consecuencia del daño del sistema sensorial medular en sí mismo, sucede en cerca del 40% de los pacientes. Se trata de un dolor, en general, crónico e intenso, que impacta de manera negativa sobre la funcionalidad y la calidad de vida del individuo. Muchos de los pacientes presentan insatisfacción con respecto a la eficacia de los tratamientos disponibles para aliviar el dolor neuropático.

La pregabalina es el único fármaco aprobado para tratar el dolor neuropático debido a una LME. Este estudio se realizó a partir de 2 ensayos controlados con placebo acerca de la terapia farmacológica del dolor neuropático relacionado con LME. Se evaluó la eficacia de la pregabalina en el tratamiento del dolor por LME, así como su seguridad y tolerabilidad.

Métodos

Los datos se obtuvieron a partir de 2 estudios aleatorizados, a doble ciego y controlados con placebo acerca del tratamiento con pregabalina en pacientes con dolor neuropático por LME. Los estudios presentaron criterios de inclusión similares: pacientes de 18 años o más con LME completa o incompleta de 12 meses o más de duración, dolor neuropático continuo de 3 meses o más o con períodos de recaída-remisión de 6 meses o más, puntaje de dolor promedio de 4 o más según una escala de valoración del dolor que calificó de 0 a 10.

Los criterios de exclusión abarcaron enfermedad neurológica sobreagregada, condiciones clínicas o dolor que conduzca a confusión en la valoración del dolor por LME, participación previa en un ensayo acerca de pregabalina o intolerancia a este fármaco e intolerancia previa al gabapentín. Se solicitó a los sujetos interrumpir el tratamiento con gabapentín como mínimo la semana anterior a la evaluación. Se permitió utilizar fármacos antiinflamatorios no esteroides, inhibidores de la ciclooxigenasa-2 y paracetamol como terapias de rescate. Se permitieron los antidepresivos en caso de que el paciente presentase una dosis estable los 30 días previos a la primera visita.

Al inicio, se asignaron 150 mg/día de pregabalina o placebo. En las 3 o 4 primeras semanas de tratamiento se realizaron ajustes de las dosis según la tolerabilidad de los individuos. Finalmente, los pacientes recibieron su dosis óptima de pregabalina para la totalidad del estudio.

Parámetros de eficacia

Ambos estudios evaluaron las variaciones de dolor mediante registros realizados por los pacientes en las 24 horas previas, según la gravedad del dolor a través de una escala en la cual 0 correspondió a la ausencia de dolor y 10, al dolor de mayor intensidad. El criterio principal de valoración utilizado en uno de los estudios fue la variación promedio en la escala de dolor. En el segundo estudio se utilizó como parámetro de eficacia el promedio ponderado de cambios ajustados (PPCA), que indica una media ponderada y proporcional a la duración de la participación en la escala de dolor de observados y no observados (datos perdidos). Ambos estudios incluyeron, también como criterio secundario de valoración, el cuestionario Patient Global Impression of Change (PGIC), con un puntaje en el cual 1 corresponde a la mejoría en el estado del paciente y 7, al peor estado de salud.

Análisis estadístico

Se utilizaron tres métodos estadísticos para evaluar los parámetros de eficacia y poder completar los datos faltantes. En el análisis del PPDA, los datos perdidos recibieron un puntaje de 0. Se informó el porcentaje de pacientes que alcanzó reducciones en la escala de dolor > 30% y > 50%. Se evaluó la comparación entre los grupos de tratamiento con pregabalina y placebo en cuanto a las variaciones del dolor inicial y el PPCA. Al analizar los datos del PGIC, se consideró que los pacientes con datos perdidos no respondieron al tratamiento.

Seguridad

El perfil de seguridad de la pregabalina se basó en los efectos adversos observados e informados, en relación con el tratamiento. Se incluyeron parámetros adicionales de seguridad, como pruebas de laboratorio, signos vitales y electrocardiograma.

Resultados

Los estudios abarcaron 356 pacientes. En total, 174 individuos recibieron placebo y 182 fueron asignados a pregabalina. La mayoría fueron hombres, de etnia blanca, con una edad promedio de 47 años. La duración media del tratamiento fue de 103.6 y 106.5 días para los pacientes que recibieron placebo y pregabalina, respectivamente. En general, el 72.2% de los sujetos en el grupo de pregabalina recibió tratamiento por más de 60 días y el 46.7% fue tratado con el agente en estudio por más de 91 días. La dosis promedio de pregabalina fue de 370 mg/día en la mayor parte del tratamiento y > 50% de los pacientes recibió una dosis diaria máxima de 600 mg/día.

A más del 90% de los sujetos se le administró una sustancia concomitante; el baclofeno fue la más frecuente entre ambos grupos. Las cinco clases más habituales de fármacos de acción central utilizados fueron antiespasmódicos, analgésicos no opioides, analgésicos opioides, benzodiazepinas y antidepresivos. El porcentaje de individuos que tomó medicación concomitante para el dolor fue similar en el grupo de pregabalina (65%) que en el grupo placebo (67%).

Eficacia

A lo largo del análisis, la terapia con pregabalina mejoró significativamente la escala promedio de dolor, independientemente del método estadístico utilizado para valorar los datos perdidos. En igual forma, el tratamiento mejoró significativamente el PPCA en comparación con placebo. La mejoría del dolor después de una semana de tratamiento con pregabalina resultó significativa tanto en la población en estudio como en los 2 ensayos individuales. En la población agrupada, el grupo de pregabalina presentó un porcentaje de pacientes con descenso > 20% o > 50% en la escala de dolor, significativamente más elevado en comparación con el grupo placebo. También, se observó un 69% de mejoría del estado general en sujetos tratados con pregabalina y un 40% en aquellos que recibieron placebo. En el análisis del PGIC, que tiene en cuenta una definición estricta de mejoría (sólo pacientes que consideraron estar mejor o mucho mejor), se observó una diferencia significativa entre el grupo tratado con pregabalina y el grupo que recibió placebo.

Seguridad y tolerabilidad

Aproximadamente, la mitad de los individuos que recibió placebo presentó como mínimo un efecto adverso relacionado con el tratamiento, en comparación con más del 70% de los pacientes tratados con pregabalina. Los efectos adversos más frecuentes fueron somnolencia, mareos, xerostomía, fatiga, edema, visión borrosa y constipación; la mayoría, de gravedad leve a moderada. Tres pacientes experimentaron eventos adversos graves, que se atribuyeron al tratamiento con pregabalina, e incluyeron hipoglucemia, hemodilución y edema, además de espasticidad muscular y síndrome de abstinencia. La existencia de incremento ponderal relacionado con el tratamiento con pregabalina se presentó en 3.3% de los pacientes en comparación con placebo (0%). El incremento de peso promedio fue de 2.0 kg y el incremento máximo que se informó fue de 13 kg.

Discusión

El dolor neuropático secundario a LME se considera, en general, intenso y refractario al tratamiento. Este análisis demostró que la pregabalina resulta eficaz en reducir el dolor a las 12 a 16 semanas de tratamiento y que se detectaron mejorías por sobre el grupo placebo a la semana de tratamiento. Una reducción del dolor > 30% se considera alivio moderado y resulta clínicamente relevante; el 35% de los pacientes tratados con pregabalina alcanzaron este peldaño. Además, el 22% de los sujetos tratados con pregabalina logró > 50% de reducción del dolor, lo que se considera un alivio sustancial. Estos datos avalan que la pregabalina no sólo brinda una mejoría del dolor neuropático debido a LME estadísticamente significativo, sino que también brinda, en algunos casos, un alivio del dolor clínicamente significativo. En particular, cabe destacar que todos los análisis estadísticos que resultaron significativos en la población agrupada también se consideraron significativos en cada población de estudio en particular.

En cuanto a los efectos adversos, la somnolencia se presentó con mayor frecuencia en las personas tratadas con pregabalina (35.7%) que en los pacientes con dolor neuropático periférico por neuropatía periférica diabética o neuralgia postherpética (12% a 16%). La utilización de fármacos concomitantes, en especial benzodiazepinas, puede haber contribuido en el incremento de la frecuencia de somnolencia observado en este análisis. De hecho, los pacientes que recibieron pregabalina en concomitancia con benzodiazepinas presentaron una frecuencia de somnolencia más elevada (46.6%) que aquellos tratados con estos fármacos como tratamiento concomitante (30.6%). A pesar de la elevada frecuencia de somnolencia en este estudio, la mayoría de los episodios resultó de intensidad leve a moderada y sólo el 3.3% de los pacientes abandonó la terapia a causa de dicho evento adverso.

Debido a la inmovilización de los sujetos con LME, puede aparecer aumento ponderal y edemas periféricos. Sólo el 3.3% de los pacientes que recibieron pregabalina informaron incremento ponderal y el 8.8% de los participantes comunicó la existencia de edemas periféricos.

Se deben considerar las limitaciones de este estudio. Los criterios de inscripción en los 2 trabajos originales limitaron la capacidad de generalizar los resultados de dolor neuropático central de origen no relacionado con LME. Además, estos resultados no pueden ser extrapolados más allá de la duración de los trabajos originales (12 a 16 semanas). Sin embargo, las conclusiones de este estudio se refuerzan con la muestra relativamente extensa de pacientes con LME de la población agrupada. Además, ambos trabajos de este análisis tuvieron en cuenta un período flexible, de optimización de la dosis, lo que permitió al paciente y al clínico poder personalizar el tratamiento con el fin de alcanzar el equilibrio más adecuado entre la eficacia y tolerabilidad.

Finalmente, este ensayo se refuerza mediante la utilización del PPCA como criterio secundario de valoración. El PPCA resulta un parámetro conservador y tiene en cuenta mayor cantidad de datos. Asimismo, todos los efectos del tratamiento, tanto con pregabalina como con placebo, derivados a partir de estos análisis, resultaron estadísticamente significativos.

Conclusión

En general, los hallazgos de este ensayo destacaron la eficacia y la seguridad de la pregabalina en cuanto al tratamiento del dolor neuropático crónico después de una LME. Estos datos aportaron información acerca del tratamiento del dolor asociado con LME y conforman el punto de partida de aprobación para la utilización de pregabalina en esta población de pacientes.

SIIC- Sociedad Iberoamenricana de Información Científica