► Introducción:

El presente protocolo se basa en un esquema de revisión de fármacos utilizados para tratar la fibromialgia, con el objetivo de que todas las revisiones incluyan los mismos métodos y se basen en los mismos criterios de pruebas sobre el tratamiento del dolor crónico. Previamente se había descripto (y está en proceso de actualización) el uso de la pregabalina para tratar el dolor crónico o agudo en los adultos, y el presente protocolo de revisión busca evaluar el tratamiento específico de la fibromialgia con este fármaco.

La fibromialgia se define como un cuadro que cursa con dolor generalizado que dura al menos tres meses, con dolor a la palpación en por lo menos once puntos específicos (de un total de 18 descriptos) y  que se puede asociar a trastornos del sueño, fatiga y depresión. Recientemente se sugirió una definición más amplia de la enfermedad, que no requiere la palpación de puntos dolorosos para el diagnóstico sino que se basa en la gravedad de los síntomas y la presencia de dolor generalizado.

Algunos reumatólogos consideran que la fibromialgia es un trastorno de dolor específico, pero otros autores afirman que es un síndrome de distrés corporal o de síntomas físicos (trastorno somatoforme). Se trata de un cuadro heterogéneo que cursa con procesamiento anormal de la sensación de dolor y, si bien no se conocen con precisión las causas, ciertas características se superponen con el dolor neuropático, como las alteraciones observadas a nivel del sistema nervioso central.

Los fenómenos sensoriales presentes en individuos con dolor neuropático muchas veces se observan también en sujetos con fibromialgia. Esta enfermedad puede provocar discapacidad considerable (incluyendo menor calidad de vida, problemas laborales y altos costos en salud), con dolor moderado o grave durante muchos años; se estima que los cuadros que cursan con dolor crónico representan casi la mitad de los trastornos más frecuentemente asociados con discapacidad.

La prevalencia global de fibromialgia es de 2.7% (entre 0.4 y 9.3%), con tasas regionales de entre 3.1% (en América) y 1.7% (en Asia), y es más frecuente en mujeres (4.2% de prevalencia, en comparación con 1.4% en los hombres). El tratamiento de la fibromialgia es difícil,  y pocos individuos se benefician considerablemente de las intervenciones terapéuticas.

Se recomienda seguir tratamientos multidisciplinarios, con farmacoterapia sumada a intervenciones físicas, cognitivas o de ambos tipos. Los analgésicos tradicionales no suelen ser eficaces, por lo que se utilizan antidepresivos (como la duloxetina o la amitriptilina) o anticonvulsivos (como gabapentín o pregabalina).

Se estima que sólo en 10% a 25% de los pacientes tratados con estos compuestos, en comparación con placebo, hay una reducción de la intensidad del dolor de al menos un 50%, y el número necesario a tratar para lograr un beneficio, es de entre 4 y 10. En las personas en quienes la terapia es eficaz para tratar el dolor se observa además mejoría en síntomas como la fatiga, el sueño, la depresión, la ansiedad, el desempeño físico, la capacidad de trabajar y especialmente la calidad de vida.

► Intervención con pregabalina

La pregabalina es comercializada a nivel mundial, sola o en combinación con vitamina B12 (ésta no está incluida en el presente protocolo de revisión), y está aprobada para el tratamiento de la epilepsia, el trastorno de ansiedad generalizada y el dolor neuropático central y periférico; en algunos países, como los Estados Unidos, está aprobada además para el tratamiento de la fibromialgia.

Se sugiere iniciar la terapia del dolor neuropático con 150 mg diarios (en dos tomas por día) de este compuesto, dosis que puede aumentar hasta los 300 mg diarios luego de un período de 3 a 7 días, y como máximo 600 mg diarios una semana después. Existen indicios de que habría relación entre la dosis y la respuesta, y en los distintos ensayos clínicos sobre este tema se utilizaron diferentes esquemas de titulación y límites superiores de dosificación.

El mecanismo de acción de la pregabalina es similar al del gabapentín, con unión a los canales de calcio y reducción del ingreso de este elemento a las células y modulación de la neurotransmisión mediada por ácido gamma aminobutírico. Estos efectos se asocian con las propiedades antiepilépticas, analgésicas y ansiolíticas del fármaco, y es más potente que el gabapentín debido a su mayor afinidad por los canales de calcio (lo que requiere además administrar dosis menores y divididas en dos tomas diarias).

Los métodos para evaluar las pruebas de eficacia de la terapia del dolor crónico han cambiado considerablemente, en especial la duración de los ensayos clínicos, la consideración del abandono de la terapia y los resultados estadísticos después del abandono del estudio, por lo que los cálculos de eficacia podrían variar.

El cambio más importante en los nuevos ensayos clínicos es la evaluación del número de individuos con una reducción de por lo menos un 50% del dolor y el porcentaje de pacientes que continúan el tratamiento, en lugar del uso de promedios de los puntajes de dolor (o el cambio en estos promedios); actualmente, la duración ideal de las investigaciones sobre este tema es de 8 a 12 semanas, o mayor.

Existen pruebas de que la reducción de más del 50% del dolor se correlaciona con mejoría en diversos síntomas concomitantes, la función del paciente y la calidad de vida. En esta revisión se evaluarán las pruebas sobre el tratamiento que tengan suficiente validez estadística y clínica, sobre la base de pruebas confiables y estándares mínimos de calidad (como el ciego y la aleatorización), validez (duración del tratamiento, dosis, momento, diagnóstico y resultados, entre otros) y número de pacientes (al menos 500 individuos incluidos, para un número necesario a tratar de 4 o mayor).

► Objetivos y métodos

El objetivo de la revisión de Cochrane sobre este tema será analizar la eficacia analgésica y el perfil de efectos adversos de la pregabalina para el tratamiento del dolor en adultos con fibromialgia. Se incluirán ensayos clínicos aleatorizados y controlados, a doble ciego, que duren al menos ocho semanas y estén publicados con información completa para el análisis.

No se incluirán resúmenes cortos o estudios de otro tipo, incluyendo los de inducción experimental de dolor, los casos clínicos o las observaciones. Se incluirán pacientes mayores de 18 años con dolor secundario a fibromialgia (definida por los criterios de 1990 o los de 2010) tratados con pregabalina en cualquier dosis, mediante cualquier vía, para el alivio del dolor, en comparación con placebo u otros fármacos.

Si bien los métodos de evaluación de los resultados probablemente sean heterogéneos, la mayoría de los estudios deberían utilizar una escala visual analógica para evaluar la intensidad o el alivio del dolor, o ambos, y algunos podrían incluir la escala Patient Global Impression of Change.

En el análisis de resultados se incluirá la proporción de individuos con mejoría del dolor de por lo menos un 30% y de un 50% o más, la mejoría en esta última escala, las tasas de abandono del tratamiento por toxicidad, la frecuencia de efectos adversos graves y la mortalidad. Se usarán métodos estandarizados para estimar la calidad de las pruebas en cada factor.

Se realizará una búsqueda de los artículos importantes en bases de datos informatizadas, con revisión de las referencias citadas en cada ensayo clínico identificado y extracción de toda la información metodológica y los resultados importantes. Se estimará el riesgo de sesgo de las publicaciones, se calculará el número necesario a tratar o a dañar y se usará un modelo de efectos fijos con el cálculo del riesgo relativo.

No se usará información continua en el análisis, y la forma de evaluación será según intención de tratar (pacientes aleatorizados que hayan recibido al menos una dosis de la medicación asignada, o placebo, con al menos una evaluación posterior a la basal). Se combinarán estudios con información similar, se estimará la heterogeneidad estadística y se llevará a cabo un metanálisis, sin evaluación de distintos subgrupos por separado ni análisis de sensibilidad.

♦ SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica