► Introducción

El prurito es un síntoma muy frecuente en los pacientes con enfermedad renal en estadio terminal (ERET), con una incidencia de 40% a 70%. El prurito crónico se asocia con lesiones cutáneas, y con consecuencias muy desfavorables sobre el sueño, la calidad de vida y el bienestar psicosocial del paciente. Como consecuencia de los múltiples mecanismos que participan en la fisiopatogenia del prurito en los enfermos con uremia, el tratamiento del prurito intenso sigue siendo un desafío clínico.

En los últimos años, el uso de agentes neurolépticos, como la gabapentina y la pregabalina, modificó en gran medida el abordaje de estos pacientes. La gabapentina es eficaz para el tratamiento del prurito que no responde a otras formas de terapia tópica o sistémica. La pregabalina también es útil, sobre todo en los enfermos que no toleran la gabapentina. Las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de ambos fármacos difieren considerablemente.

La absorción oral de la gabapentina es más lenta que la de la pregabalina, cuya concentración máxima en el plasma se alcanza en el transcurso de la hora posterior a la ingesta. Además, los niveles plasmáticos de la gabapentina no aumentan en relación con la dosis, pero su biodisponibilidad se reduce de 60% a 33% cuando la dosis aumenta de 900 mg a 3600 mg por día. En cambio, la biodisponibilidad de la pregabalina persiste en más de 90% a pesar del aumento de la dosis.

La gabapentina suele ser mal tolerada por los pacientes con ERET como consecuencia de la disfunción renal, el compromiso de la absorción oral y la baja biodisponibilidad; el incremento de la dosis conlleva mayor riesgo de efectos adversos; en este contexto, la pregabalina es superior. En un estudio reciente en pacientes con ERET y prurito refractario al tratamiento con antihistamínicos y emolientes, la terapia con 25 a 50 mg diarios de pregabalina fue beneficiosa.

Sin embargo, la eficacia de la administración de una única dosis de 75 mg luego de la hemodiálisis (HD), es decir, 3 veces por semana, no se evaluó. Como la pregabalina se elimina por vía renal, el esquema mencionado podría ser más útil, seguro y cómodo. El objetivo del presente trabajo fue evaluar la eficacia terapéutica de la administración de 75 mg de pregabalina luego de la hemodiálisis (P75-PD) en pacientes con ERET y prurito crónico refractario a las terapias convencionales.

► Pacientes y métodos

El estudio, prospectivo y de observación, se realizó en el Al-Jaber Kidney Center, de Arabia Saudita, y estuvo destinado a conocer la eficacia, la tolerabilidad y la seguridad de la administración de P75-PD en pacientes con ERET. El esquema aplicado fue uno de los que se utilizan en esa institución en los enfermos con prurito crónico refractario.

El estudio se realizó entre 2012 y 2013; los datos demográficos se recogieron de manera estructurada. El prurito asociado con la uremia (PU) se cuantificó con la versión árabe de la 5D-Itching Scale (IS), completada en 4 momentos puntuales, para determinar los efectos de la pregabalina en el transcurso del tiempo.

Se analizaron 314 enfermos registrados en la unidad de diálisis del centro. Los pacientes eran tratados a la mañana, la tarde o la noche. Un total de 285 pacientes (173 hombres y 112 mujeres) recibían HD, en tanto que los restantes estaban tratados con diálisis peritoneal. La intensidad y la gravedad del prurito se determinaron en todos los pacientes en HD.

El esquema convencional para el tratamiento del PU en la institución consiste en la administración de 10 mg diarios de loratadina durante al menos 2 meses, de manera aislada o en combinación con vaselina tópica como emoliente. En los enfermos que no responden a esta forma de tratamiento se indica el uso de 75 mg de pregabalina luego de la HD (terapia de segunda línea); los enfermos con estas características fueron incluidos en el presente análisis.

La gravedad del prurito se basó en el puntaje de la 5D-IS: 10 a 15 puntos, prurito leve; 16 a 20 puntos, prurito moderado, y 21 a 25 puntos, prurito grave. Debido a que los efectos de la pregabalina sobre el PU son longitudinales, se realizaron múltiples determinaciones para cada paciente en diferentes momentos de valoración y se aplicaron ecuaciones de estimación generalizadas, un método analítico más apropiado que los modelos de regresión para la valoración de los datos longitudinales o las mediciones repetidas.

Mediante modelos lineales generalizados se determinó la mejoría del PU, en asociación con el uso de pregabalina, en 4 oportunidades (días 0, 14, 28 y 42). El tabaquismo, el sexo, los antecedentes del tratamiento dialítico y los datos de laboratorio fueron factores de confusión considerados en los análisis. La significación de los coeficientes de regresión se analizó con pruebas de la chi  cuadrado. Los niveles de p < 0.05 se consideraron significativos.

► Resultados

La muestra estuvo integrada por 51 pacientes de 55 años, en promedio; 70.6% eran varones y 37.3% fumaban. En todos los enfermos, la diálisis se realizó ≤ 1.5 Kt/V. Durante el estudio, la mayoría de los pacientes recibieron alfacalcidol (1.25 µg por día) y heparina (2000 unidades luego de la HD).

Al inicio del estudio, la mayoría de los enfermos refirieron una incomodidad importante como consecuencia de la frecuencia y la intensidad del PU. La duración, la magnitud y la dirección fueron los 3 dominios de la escala más afectados por el PU. Sin embargo, los trastornos del sueño (puntaje de 3.30 en promedio), y la participación en actividades de ocio y recreativas (2.90 puntos en promedio) fueron las 2 dimensiones más comprometidas por el PU.

El puntaje promedio basal, en la 5D-IS, fue de 19.1 ± 1.7 (16 a 23 puntos). Al décimo día, 2 hombres del grupo de 71 a 80 años refirieron visión borrosa; al día 13, se quejaron de somnolencia 3 hombres del mismo grupo. Al día 13, una mujer del grupo de 41 a 50 años presentó mareos e interrumpió el tratamiento con pregabalina. Los datos de estos 6 pacientes se excluyeron de los análisis, de modo que 45 pacientes completaron las 6 semanas de seguimiento, con valoraciones en los días 0, 14, 28 y 42. A partir del control del día 28 (puntaje promedio de la 5D-IS de 7.7 ± 1.2), se comprobó una reducción significativa de la gravedad y la intensidad del PU; también se observó un alivio adicional el día 42 (6.49 ± 0.90 puntos).

Luego de transformar los valores de la 5D-IS obtenidos en los días 0, 14, 28 y 42 en datos longitudinales, se aplicaron ecuaciones de estimación generalizadas utilizando el tiempo como variable independiente y la 5D-IS como variable dependiente. En los modelos finales se incorporaron otras variables de confusión, entre ellas, la edad; el sexo; y los niveles séricos de fósforo, hormona paratiroidea (PTH), creatinina, calcio y ácido úrico.

Se comprobó una mejoría global significativa del puntaje de la 5D-IS en el transcurso del tiempo, lo que confirmó la eficacia de la pregabalina para reducir la intensidad y la gravedad del prurito. Al día 14 se registró un descenso del puntaje de la 5D-IS de 0.280 (p = 0.032), en tanto que en el día 28, la reducción fue de 11.475 puntos. Al día 42 se comprobó una reducción adicional de la 5D-IS, un hallazgo que confirmó el alivio sostenido de la intensidad del prurito en los pacientes con PU resistente al tratamiento.

Se observaron cambios importantes en los niveles séricos de ácido úrico, calcio, fósforo y alanina-aminotransferasa, y en la capacidad de unión al hierro entre las valoraciones iniciales y las realizadas a los 28 días. Sin embargo, no se pudo confirmar ninguna asociación entre los valores de laboratorio y la gravedad e intensidad del PU.

Los pacientes con concentración sérica más alta de calcio presentaron una diferencia en el puntaje de + 1, en comparación con los pacientes restantes (B = 1.010; p = 0.061). La reducción de los niveles séricos de la urea y el fósforo se asociaron con disminuciones de la gravedad e intensidad del prurito, pero las correlaciones no fueron significativas.

Los pacientes fumadores tuvieron puntajes más altos (+ 0.097) en comparación con los no fumadores (B = 0.097; p = 0.739); la diferencia no fue significativa. Globalmente, los hombres presentaron puntajes más altos en comparación con las mujeres (+0.102; B = 0.102; p = 0.032).

Los pacientes con enfermedad de 5 a 6 años de duración tuvieron, con mayor frecuencia, puntajes más elevados en la 5D-IS (+ 0.612; B = 0.612; intervalo de confianza del 95%: 0.221 a 1.444), respecto del resto de la cohorte. Sin embargo, los sujetos con enfermedad de más de 6 años de evolución tuvieron un puntaje comparativamente más bajo de la 5D-IS que los pacientes con enfermedad de 6 años o menos.

Los efectos adversos referidos en el contexto del tratamiento con pregabalina fueron los mareos, la visión borrosa, la somnolencia, la sequedad de la boca y el estreñimiento.

► Discusión

El presente estudio de observación tuvo por finalidad determinar los efectos de la pregabalina en el transcurso del tiempo en pacientes con PU. Los resultados fueron superiores a los referidos en una investigación anterior en sujetos con prurito neurogénico tratados con 75 mg diarios de pregabalina. La información en conjunto avala la eficacia de del fármaco en los enfermos con ERET y PU, y sugiere que la administración de 75 mg 3 veces por semana (dosis estimada de 33 mg por día), luego de la sesión de HD, sería un esquema particularmente eficaz.

En los estudios futuros sería importante valorar el síntoma luego de cada sesión de HD con la finalidad de conocer, con precisión, el momento en el que tratamiento induce los beneficios más pronunciados. Si bien algunos enfermos con efectos adversos leves a moderados decidieron continuar el tratamiento, la reducción de la dosis podría ser útil en estos casos.

En el estudio, la resistencia al tratamiento con pregabalina fue más común en los hombres; asimismo, en la valoración basal, el sexo fue un factor asociado, de manera significativa, con la 5D-IS. Durante el estudio, los hombres presentaron puntajes más altos de la escala en comparación con las mujeres.

La gravedad del prurito se asocia con niveles altos de fósforo, calcio, urea y PTH; esta última ejerce efectos importantes sobre la concentración plasmática de fósforo y calcio, y promueve un estado de inflamación mediante la activación de las células cebadas. Los niveles de urea y ácido úrico en la sangre se relacionan directamente con la intensidad y la gravedad del prurito.

El diseño del estudio (no controlado) y la falta de determinaciones diarias del prurito fueron algunas de las limitaciones para tener en cuenta. Además, se evaluó un número pequeño de enfermos de Arabia Saudita, de modo que los resultados podrían no ser aplicables a todos los pacientes con PU. Sin embargo, la aplicación de métodos estadísticos para mediciones repetidas elimina las diferencias interindividuales y reduce la variabilidad biológica.

► Conclusión

A los 28 días de tratamiento con 75 mg de pregabalina luego de la HD se registró una mejoría importante del PU, en comparación con el puntaje de la 5D-IS obtenido en forma basal. Al día 42 se registró una reducción de 12 puntos para cada enfermo. El sexo fue el único factor demográfico asociado con ese puntaje.  

♦ SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica