Introducción

Se estima que actualmente hay 285 millones de personas diabéticas en el mundo y que éstas ascenderán a 438 millones en 2030. Entre las complicaciones que se observan en los pacientes diabéticos es frecuente la aparición de neuropatía diabética periférica (NDP). En Europa y los EE.UU. se halló que entre el 16% y 26% de los pacientes diabéticos presentaba NDP, en tanto que, en aproximadamente el 50% de los casos, la diabetes se había diagnosticado hacía 25 años o más.

Las manifestaciones de la NDP se deben a la pérdida progresiva de las fibras nerviosas e incluyen dolor neuropático, ardor, hormigueos y disminución o pérdida de la sensibilidad a la temperatura. En el 10% a 30% de los casos, el dolor es lo suficientemente intenso para requerir tratamiento; en estos pacientes disminuye de manera significativa la calidad de vida, el dolor interfiere con el descanso nocturno y puede acompañarse de síntomas de ansiedad y depresión.

En la actualidad no se cuenta con tratamientos aprobados para restaurar la función nerviosa; no obstante, habitualmente se indica un control estricto de la glucemia y pautas para el manejo del dolor. Entre los fármacos utilizados se encuentran los antidepresivos, los antiepilépticos, los opioides y los analgésicos. La European Federation of Neurological Societies recomienda el uso de duloxetina, gabapentín y pregabalina como tratamientos de primera línea. La evidencia científica que sustenta el uso de pregabalina es de nivel A. Al igual que el gabapentín, la pregabalina modula el flujo de calcio e influye en la neurotransmisión del ácido gamma aminobutírico, con efectos analgésicos, antiepilépticos y ansiolíticos.

La mayoría de los estudios aleatorizados y controlados, referidos al uso de la pregabalina, mostró que este agente disminuye significativamente el dolor asociado con la NDP. Sin embargo, 2 investigaciones hallaron que las diferencias entre los resultados obtenidos con el tratamiento y con el placebo no fueron significativas. En otros estudios se encontró que la proporción de pacientes que obtuvo una reducción de al menos 50% en el dolor fue similar en los sujetos tratados con pregabalina o en aquellos que recibieron placebo.

El objetivo de la presente investigación fue estudiar la eficacia y la seguridad del uso de la pregabalina en la NDP mediante un metanálisis de ensayos clínicos, aleatorizados, controlados con placebo y efectuados a doble ciego, para obtener resultados más completos basados en información actualizada.

Metodología y resultados

En julio de 2014 se realizaron búsquedas en Medline, Embase y el Cochrane Central Register of Controlled Trials de ensayos aleatorizados, a doble ciego, controlados con placebo y publicados en inglés sobre el uso de pregabalina para tratar el dolor asociado con la NDP. Los principales resultados evaluados fueron la puntuación promedio del dolor después del tratamiento con pregabalina y la proporción de pacientes que tuvo una reducción del dolor de por lo menos el 50%.

Los investigadores identificaron 9 estudios que, en conjunto, evaluaron a 2 056 participantes. El análisis mostró que la pregabalina fue significativamente superior al placebo para mejorar el promedio de las calificaciones del dolor (diferencia media [DM] = -0.79; p < 0.001). También, la pregabalina redujo el dolor en al menos el 50% por debajo de la línea de base en una proporción significativamente mayor de pacientes que la disminución obtenida con placebo (riesgo relativo [RR] = 1.54; p < 0.001).

Los pacientes tuvieron mayor probabilidad de informar que su estado había “mejorado” después de la administración de pregabalina, respecto del grupo placebo (RR = 1.38, p < 0.001). En relación con la calidad del sueño, la pregabalina generó una mayor mejoría que el placebo (DM = -0.88; p < 0.001). Los pacientes en tratamiento con pregabalina presentaron efectos adversos leves en mayor medida que los que tuvieron los sujetos que recibieron placebo.

Discusión

A partir de los estudios incluidos en este metanálisis, los autores señalan que la pregabalina mostró efectos clínicos beneficiosos, significativos, al disminuir el dolor (puntaje promedio de dolor) y alcanzar una reducción de al menos un 50% en el dolor de los pacientes con NDP. Además, el fármaco alivió en forma significativa la interferencia con el sueño relacionada con el dolor.

Al estudiar el abandono del tratamiento debido a los efectos adversos, los investigadores hallaron que la pregabalina aumentó la probabilidad, en relación con el placebo, de que los pacientes presentaran mareos, somnolencia, edemas periféricos, aumento de peso, astenia y euforia. Por otra parte, la evidencia científica disponible mostró que el fármaco no parece aumentar el riesgo de cefaleas, diarrea, ambliopía, lesiones accidentales o infecciones.

En el análisis de sensibilidad, todos los resultados evaluados en los modelos fueron sólidos, con excepción de los valores obtenidos para la constipación y la sequedad de la mucosa bucal; no obstante, en los pacientes que recibieron placebo, las tasas fueron significativamente inferiores.

En 3 de los estudios incluidos en el presente metanálisis se compararon los resultados del uso de dosis diarias de 300 mg y 600 mg de pregabalina. La tasa de abandono del tratamiento con la dosis de 600 mg fue significativamente mayor y, en particular, estuvo asociada con la somnolencia y los mareos. Sin embargo, ambas dosis se relacionaron con niveles similares respecto del efecto terapéutico, el número de pacientes que respondieron y las tasas de abandono del tratamiento por falta de eficacia. Por el contrario, un estudio de 2008 mostró mayor eficacia con la dosis de 600 mg diarios de pregabalina, pero la metodología utilizada en ambas investigaciones fue diferente.

Los autores señalan que la pregabalina mostró beneficios similares al gabapentín en comparación con el placebo.

Los resultados obtenidos en este metanálisis contrastaron con los de 5 investigaciones incluidas, en las que no se encontraron diferencias significativas entre los grupos tratados y de control. En 3 de los estudios con resultados negativos, éstos podrían atribuirse al diseño del estudio o a la población seleccionada.

Dos de las características que diferenciaron este metanálisis de otros previos, con resultados similares, fue la descripción sistemática de los efectos adversos detectados y la obtención de datos para fundamentar que la pregabalina disminuyó las alteraciones del sueño debidas al dolor, lo que demostró superioridad con respecto al placebo.

Según manifiestan los investigadores, se requiere realizar más estudios para evaluar los mecanismos por los cuales el tratamiento con pregabalina se asoció con aumento de peso. Los tratamientos que se extendieron menos de 14 semanas no mostraron efectos significativos sobre el nivel de la glucemia ni de la hemoglobina glucosilada.

Entre las limitaciones del estudio, los autores señalaron que sólo incluyeron publicaciones en inglés y, en general, no incorporaron estudios de muestras pequeñas al análisis. Además, no fue posible estudiar la eficacia y la seguridad del tratamiento a largo plazo.
 
Conclusiones

Este metanálisis demostró que la pregabalina fue superior al placebo para aliviar el dolor provocado por la NDP y mitigar las alteraciones del sueño. La utilización del fármaco aumentó el riesgo de que el paciente presentara efectos adversos leves, que aumentaron de intensidad al incrementar la dosis, sin efectos superiores aparentes sobre la eficacia.

Los autores consideran necesaria la realización de nuevas investigaciones sobre el papel de la pregabalina en el tratamiento del dolor asociado con la NDP, la eficacia y la seguridad de las distintas dosificaciones y la duración del tratamiento. También, proponen analizar la eficacia y la seguridad del tratamiento a largo plazo en diferentes grupos étnicos.

Sociedad Iberoamericana de Información Científica (SIIC)