Introducción

El dolor neuropático crónico y los síntomas autonómicos son algunas de las manifestaciones clínicas características de la neuropatía de las pequeñas fibras (NPF), un trastorno que compromete las fibras mielinizadas A-δ y a las fibras no mielinizadas C. La NPF puede observarse en los pacientes con diabetes, infecciones (por ejemplo la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana [VIH]), enfermedades inflamatorias (síndrome de Sjögren) y trastornos genéticos (enfermedad de Fabry); sin embargo, por lo general, la NPF es idiopática.

La incidencia y la prevalencia de la NPF no se conocen; no obstante, se estima que alrededor del 16% al 20% de los enfermos con diabetes tienen neuropatía dolorosa, esencialmente NPF.

La cuantificación de la densidad de las fibras nerviosas intraepidérmicas (DFNIE) en las biopsias de piel representa, en la actualidad, un importante paso para establecer el diagnóstico apropiado. De hecho, algunos grupos consideran que la menor DFNIE es un requisito imprescindible para establecer el diagnóstico.

Por el momento, sin embargo, el diagnóstico es eminentemente clínico, sobre la base del dolor neuropático y de los síntomas autonómicos sin otra causa obvia (pérdida de la sensibilidad a la temperatura y al pinchazo, en ausencia de indicios que sugieran compromiso de las fibras nerviosas de mayor calibre), en combinación con menor DFNIE o deficiencia del umbral para la temperatura.

Las consecuencias de la NPF sobre la calidad de vida no han sido muy estudiadas; éste fue el objetivo del presente estudio, en el cual se aplicó el Medical Outcomes Study 36-item Short Form Health Status (SF-36). Los resultados se compararon con los de la población sana de Holanda.

Pacientes y métodos

El estudio se llevó a cabo en el Maastricht University Medical Centre (MUMC), un centro con amplia experiencia en el diagnóstico y tratamiento de los pacientes con NPF. Se identificaron todos los enfermos con diagnóstico clínico definitivo de NPF, evaluados entre 2009 y 2011.

Para el presente estudio se incluyeron pacientes de 18 años o más con NPF, es decir con dos de los siguientes hallazgos: sensación de ardor en los pies, eritema cutáneo, sequedad de ojos o cavidad oral, mareos ortostáticos, trastornos intestinales (constipación, diarrea, irritabilidad, gastroparesia o calambres), trastornos urinarios, cambios en la sudoración, problemas de acomodación, impotencia, trastornos en la eyaculación o lubricación, sofocos y palpitaciones.

Los pacientes debían presentar un umbral anormal en la prueba de temperatura (PT), reducción de la DFNIE, en comparación con los valores de referencia para la población normal, según la edad y el sexo, y ausencia de compromiso de fibras nerviosas de gran calibre en el examen neurológico y en los estudios de conducción nerviosa. Asimismo, los enfermos debían presentar hiperpatía, reducción del dolor y trastornos en la sensación térmica en el examen físico.

La DFNIE se determinó en biopsias de piel, tomadas en la región maleolar, mediante la cuantificación del número de fibras nerviosas individuales que atraviesan la unión dermoepidérmica, luego de la fijación con anticuerpos policlonales contra el producto del gen de la proteína 9.5 (PGP-9.5).

Se realizó interrogatorio (consumo de alcohol, vitaminas y agentes neurotóxicos) y examen físico exhaustivos con la finalidad de identificar la posible etiología de la NPF, estudio bioquímico de rutina con la determinación adicional de TSH, T4 libre, vitamina B6 y anticuerpos antinucleares, anticuerpos contra el citoplasma de los neutrófilos, anticuerpos contra SS-A/SS-B y antisulfátidos; en pacientes determinados se realizaron, además, pruebas específicas para descartar enfermedad de Fabry (determinación de alfa galactosidasa y, en las mujeres, estudio del gen GLA) e infección por VIH y Borrelia burgdorferi.

La calidad de vida (CV) se valoró con la versión holandesa del SF-36, el cual incluye diez dominios de desempeño físico, cuatro de rol físico, tres de rol emocional, dos de desempeño social, dos de dolor corporal, cinco de salud mental, cuatro de vitalidad y cinco de percepción general de salud. El cambio en el estado de salud se analiza de manera separada.

Cada dominio se cuantifica en puntajes de 1 a 100 (los puntajes más altos reflejan mejor salud o menos dolor); se calcularon también los puntajes de los componentes físico y mental (Physical Component Summary [PCS] y Mental Component Summary [MCS], respectivamente). Los valores de los enfermos se compararon con los de una cohorte de 976 hombres y 766 mujeres sanos de Holanda.

Los síntomas asociados con la NPF se valoraron con el 13-item Small-Fiber Neuropathy and Symptoms Inventory Questionnaire (SFN-SIQ); cada dominio se expresa en escalas de Likert de 0 (ausencia) a 3 puntos (siempre presentes). La intensidad del dolor se determinó con escalas visuales analógicas (EVA).
Las comparaciones se realizaron con pruebas de la t. Los enfermos con NPF se subdividieron en subgrupos A (menor DFNIE y anormalidades en la PT), B (menor DFNIE, PT normal) y C (DFNIE normal y PT anormal). También se consideraron los enfermos con sarcoidosis respecto de los pacientes sin sarcoidosis y los individuos con NPF idiopática y no idiopática. Mediante modelos de regresión se identificaron aquellos factores de mayor influencia sobre la CV.

Resultados

Fueron analizados 265 pacientes con diagnóstico de NPF; el 35.1% de ellos presentaba menor DFNIE y PT anormales (subgrupo A; n = 93), en tanto que la mayoría de los pacientes (57.7%) tenía DFNIE normal pero anormalidades en la PT (subgrupo C; n = 153). No se encontraron diferencias entre los grupos, en términos de la edad, la duración de los síntomas y el número o la gravedad de las manifestaciones clínicas asociadas con la NPF. En la mayoría de los casos, la NPF ocurrió en el contexto de enfermedades sistémicas, especialmente sarcoidosis; en muchos pacientes fue idiopática.

Los puntajes en todos los dominios del SF-36 y los puntajes globales fueron significativamente más bajos en los pacientes con NPF, respecto de los controles (p < 0.0001). Los dominios de desempeño físico, rol físico y dolor corporal y el PCS fueron los que presentaron los valores más bajos; las diferencias se mantuvieron cuando se analizaron los distintos subgrupos de pacientes con NPF. No se observaron diferencias importantes entre los subgrupos A, B y C en los dominios del SF-36 y en las sumatorias globales.

Los puntajes del PCS y del MCS fueron semejantes en los enfermos con sarcoidosis y en los pacientes sin sarcoidosis; no obstante, éstos últimos tuvieron puntajes más bajos en los dominios de funcionamiento físico, desempeño social, dolor corporal y salud mental. Los puntajes de los restantes dominios no difirieron entre los dos subgrupos. Para la mayoría de los dominios no se observaron diferencias entre los pacientes con NPF idiopática y no idiopática; el puntaje de dolor corporal fue significativamente inferior en el subgrupo de NPF idiopática, en tanto que la puntuación del dominio de percepción general de salud fue considerablemente más bajo en los pacientes con NPF no idiopática.

La edad y la duración de los síntomas no afectaron los puntajes en el PCS y el MCS; el sexo ejerció una influencia mínima en el PCS (explicó el 2% de la reducción de la CV).

Las secciones del SFN-SIQ se asociaron muy débilmente con el PCS; cada pregunta explicó menos del 10% del PCS, con excepción de la pregunta (Q) 6, es decir la sequedad de boca que explicó el 13% de la reducción. Los puntajes de dolor en la EVA se asociaron mejor con los valores del PCS (dolor actual, R2 = 0.23; dolor mínimo, R2 = 0.21; dolor máximo, R2 = 0.21; ≤ 0.007). Los puntajes de la EVA y de algunas secciones del SFN-SIQ (Q1, Q3, Q6, Q9 y Q10) se vincularon débilmente con el MCS; cada uno explicó menos del 5% de la disminución del puntaje.

El 32% de la disminución de los puntajes del PCS (R2 = 0.32) fue atribuible a la Q6 (sequedad de cavidad oral) y a la Q1 del SFN-SIQ (cambios en los patrones de sudoración), a todos los puntajes de las EVA y a la edad. El factor de mayor predicción fue la Q6 (correlación inversa con los valores del PCS). Sólo el 7% del MCS se atribuyó al sexo, la EVA y las Q9, Q10 y Q12 del SFN-SIQ.

El dominio de dolor corporal mostró una fuerte asociación: el 43% del total (R2 = 0.43; p < 0.0001) fue atribuible a los valores de la EVA 03 (dolor de máxima intensidad durante el día;beta = -7.71; p < 0.001) y de la EVA 02 (dolor de mínima intensidad durante el día; beta = -3.55; p < 0.001) y a la pregunta Q7 del SFN-SIQ (mareos al incorporarse; beta = -2.41; p = 0.017). El dominio de desempeño físico también se vinculó fuertemente (R2 = 0.31; p < 0.0001) con la Q1 (patrón de sudoración; beta = 2.32; p = 0.022) y con la Q6 (sequedad bucal; beta = -3.98; p < 0.001) del SFN-SIQ más los valores de la EVA 02 (beta = -6.41; p < 0.001) y el sexo (beta = 2.25; p = 0.026).

Discusión

En el presente estudio se analizaron las consecuencias de la NPF sobre la CV, valorada con el instrumento genérico SF-36. La CV estuvo gravemente reducida en todos sus dominios y en los componentes principales, en comparación con los valores observados en la población general de Holanda.

Las deficiencias más importantes se comprobaron en el dominio de rol físico, en el de dolor corporal y en el PCS; todos ellos presentaron puntajes muy por debajo de los normales, un hallazgo que sugiere un compromiso importante de la condición física. En un estudio previo, la incapacidad asociada con la polineuropatía se correlacionó con la disminución de la CV. Asimismo, otros trabajos revelaron que las polineuropatías dolorosas comprometen mucho más la CV, en comparación con las polineuropatías no dolorosas. Sin embargo, el deterioro de la CV no parece completamente atribuible a la enfermedad per se, un aspecto avalado por la ausencia de diferencias importantes entre los subgrupos de pacientes con NPF con sarcoidosis o sin ella y de enfermos con NPF idiopática y no idiopática.

Los valores del SF-36 obtenidos en la presente investigación fueron, incluso, más bajos que los encontrados en otros estudios realizados en pacientes con otras enfermedades crónicas, como infarto agudo de miocardio y angina de pecho con hipertensión arterial. A diferencia de otras investigaciones, el componente mental de la CV se vio fuertemente afectado en los pacientes con NPF, un fenómeno que sugeriría la falta de mecanismos de adaptación al dolor crónico en la NPF.

Sólo el 32% de la reducción de la CV, en el SF-36, estuvo explicada por trastornos vinculados con la NPF, por ejemplo el dolor, la sequedad de la boca y los cambios en el patrón de sudoración. Por lo tanto, en los estudios futuros se deberá prestar especial atención a otros factores de contribución, como la ansiedad, la depresión, las anormalidades del sueño y la fatiga.

Aunque el estudio se llevó a cabo en un centro de derivación, con profesionales especialmente entrenados en la asistencia de pacientes con sarcoidosis y NPF, la falta de diferencias importantes entre los distintos subgrupos de enfermos sugiere que los hallazgos son aplicables a la totalidad de la población de pacientes con NPF.
La identificación precisa de los factores que influyen en el deterioro de la CV en los pacientes con NPF es crucial para optimizar el abordaje terapéutico.

En el presente estudio se utilizó un instrumento genérico de CV, el SF-36, debido a que las comparaciones se realizaron con sujetos sanos. Por lo tanto, la aplicación de una escala específica de enfermedad, por ejemplo la Vickrey 97-QoL, podría ser particularmente útil en estos pacientes.

En conclusión, los hallazgos del presente trabajo confirman que la NPF ejerce consecuencias muy desfavorables sobre la calidad de vida, en sus componentes físico y mental. Algunos síntomas de la NPF, por ejemplo el dolor, la sequedad de boca y los cambios en el patrón de sudoración, se correlacionan de manera inversa con los puntajes del SF-36 y explican alrededor del tercio de los hallazgos físicos de la calidad de vida. Los estudios futuros serán de ayuda para identificar factores adicionales de influencia.

♦ SIIC - Sociedad Iberoamericana de Información Científica