Introducción
El trastorno de ansiedad generalizada (TAG) es una enfermedad psiquiátrica crónica, caracterizada por ansiedad o preocupación, excesivas y persistentes, sin relación con eventos estresantes recientes. En un estudio, la prevalencia de TAG en el transcurso de la vida fue de 5.7%; el trastorno es más frecuente en las mujeres. La incidencia máxima se observa entre la tercera y la cuarta décadas de la vida.
La tensión muscular, la inquietud y los síntomas autonómicos, como las palpitaciones, el malestar abdominal, la sudoración, las náuseas y la sequedad de boca, son frecuentes en los pacientes con TAG. El diagnóstico de esta enfermedad suele retrasarse considerablemente; en consecuencia, el tratamiento también se indica en forma tardía. La enfermedad sin tratamiento durante períodos prolongados parece constituir un factor predictivo de evolución desfavorable en respuesta al tratamiento farmacológico.
En la etiología del TAG intervienen factores conductuales, genéticos y neurobiológicos. La ansiedad patológica se ha vinculado con un desequilibrio entre la corteza frontal y la amígdala, un componente del sistema límbico, con una participación fundamental en la regulación de las emociones y la ansiedad. La amígdala se caracteriza por una elevada densidad de receptores de serotonina (5-HT) y por la presencia de proyecciones de neuronas noradrenérgicas. El sistema neurotransmisor de serotonina parece desempeñar un papel decisivo en la fisiopatogenia del TAG.
Los polimorfismos genéticos en los receptores 5-HT2A y ciertos transportadores de serotonina serían factores predictivos de la respuesta al tratamiento. Asimismo, en el TAG se han referido alteraciones del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal y niveles basales altos de cortisol. Los factores psicosociales estresantes también se vinculan con la aparición del TAG.
Tratamiento
En el TAG puede ser útil la terapia psicológica, especialmente la terapia cognitivo conductual (TCC). En general, el tratamiento farmacológico se indica cuando los síntomas originan deterioro funcional grave, como también en los pacientes que no responden favorablemente a la TCC. La respuesta clínica se define en presencia de remisión o reducción > 50% de los síntomas, valorados con escalas específicas, por ejemplo, la Hamilton Rating Scale for Anxiety (HAM-A). En una revisión realizada en 2012, la probabilidad de respuesta a los fármacos de primera línea fue del 67.7%, en tanto que el índice de remisión fue del 39.7%.
Los antidepresivos, los ansiolíticos, los antipsicóticos de segunda generación (ASG) y, más recientemente, la pregabalina, son las opciones farmacológicas disponibles para el tratamiento del TAG. Según las recomendaciones de la World Federation of Societies of Biological Psychiatry, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), como el escitalopram, la paroxetina y la sertralina, los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), como la venlafaxina y la duloxetina, y el modulador de los canales de calcio, pregabalina, representan los agentes de primera línea para el tratamiento del TAG. Debido a que los pacientes con TAG suelen requerir terapia farmacológica durante períodos prolongados, la seguridad, además de la eficacia, debe ser especialmente tenida en cuenta.
Antidepresivos
Los antidepresivos tricíclicos fueron los primeros fármacos utilizados para el tratamiento del TAG; sin embargo, su utilidad es limitada como consecuencia de los efectos adversos, secundarios a la acción anticolinérgica y antiadrenérgica.
Los ISRS y los IRSN se consideran agentes de primera línea para el tratamiento del TAG; no obstante, estos fármacos también se asocian con efectos adversos, fundamentalmente náuseas, disfunción sexual, inquietud, trastornos del sueño y posibles manifestaciones de abstinencia, luego de la interrupción del tratamiento. Los ISRS se relacionan con disfunción plaquetaria, en tanto que la venlafaxina puede inducir trastornos en la regulación de la presión arterial. La agomelatina, un agonista de los receptores MT1 y MT2 de melatonina, parece eficaz para el tratamiento del TAG y en la prevención de las recidivas. Este fármaco se utiliza en dosis de 25 mg a 50 mg por día.
Benzodiazepinas
Las benzodiazepinas (BZD) son agonistas de los receptores GABAA, de modo que aumentan los efectos inhibitorios del neurotransmisor GABA. Ejercen efectos ansiolíticos, sedantes, amnésicos y anticonvulsivos, y son particularmente útiles para el tratamiento del TAG a corto plazo, ya que mejoran los síntomas psicológicos y somáticos. Sin embargo, el uso sostenido de BZP, como el alprazolam, el diazepam y el lorazepam, debe evitarse por la posibilidad de aparición de dependencia, tolerancia o efecto de rebote. Por lo general, las BZP se utilizan como agentes adyuvantes durante las primeras etapas del tratamiento con ISRS e IRSN.
Otras drogas
Los estudios con ASG mostraron resultados heterogéneos. En un trabajo, la quetiapina de liberación prolongada fue eficaz como terapia de aumento en los pacientes con respuesta parcial a las drogas de primera línea. La buspirona, un agonista parcial de los receptores 5-HT1A, y la hidroxicina, un antihistamínico, son otros fármacos aprobados por la Food and Drug Administration de los EE.UU. para el tratamiento del TAG.
Pregabalina
Farmacología
La pregabalina fue aprobada por la European Medicines Agency en 2006 para el tratamiento del TAG; en cambio, en los EE.UU., su uso no está aprobado para esta enfermedad. Se utiliza para el tratamiento de la epilepsia parcial y del dolor neuropático; también parece útil en la terapia de la adicción al alcohol y a las BZP. En dosis altas, superiores a los 150 mg por día, la pregabalina induce alivio rápido de los síntomas somáticos y psicológicos. Según las normas internacionales vigentes al momento del presente estudio (2014), la pregabalina, como los ISRS y los IRSN, se considera un agente de primera línea para el tratamiento del TAG.
Al igual que el gabapentín, la pregabalina inhibe la liberación de monoaminas, entre ellas, noradrenalina, dopamina y serotonina. Si bien la pregabalina es un análogo del GABA, carece de actividad sobre los receptores del GABA. De hecho, este agente integra una nueva clase de drogas, conocidas como ligandos de la subunidad alfa2delta de los canales de calcio dependientes del voltaje. Los canales de calcio presinápticos de tipo P/O y N parecen estar particularmente involucrados en la liberación de neurotransmisores de excitación. La unión de alta afinidad de la pregabalina a las subunidades alfa2delta-1 y alfa2delta-2 se asocia con menor flujo de calcio en los canales presinápticos, sensibles al calcio y, por ende, con liberación reducida de ciertos neurotransmisores, como la noradrenalina y el glutamato.
Propiedades farmacocinéticas
La pregabalina se absorbe rápidamente en el intestino; luego de su ingesta, la biodisponibilidad es del 90% o más alta. La concentración plasmática máxima (Cmáx), de 3.8 µg/ml, se logra en 0.62 hora. La ingesta de alimentos reduce la biodisponibilidad oral de la pregabalina, disminuye la Cmáx a 2.6 µg/ml y aumenta el tiempo hasta la Cmáx a 3.2 horas. La pregabalina atraviesa la barrera hematoencefálica. Entre el 1% y 30% de la droga en plasma se distribuye en el sistema nervioso central; la Cmáx se observa a las 8 horas. En modelos animales, la pregabalina se detectó en sangre materna. El volumen de distribución es de 0.5 l/kg.
Menos del 1% de la droga es metabolizado en el hígado; la pregabalina se elimina esencialmente sin cambios por la orina. La vida media plasmática es de 6.3 horas. En los pacientes con insuficiencia renal, la dosis de pregabalina debe ser ajustada.
Eficacia clínica
Numerosos estudios demostraron la eficacia de la pregabalina para el tratamiento del TAG, a juzgar por los resultados de la HAM-A. En todos los trabajos, la pregabalina fue superior al placebo, con reducciones significativas de los puntajes de la HAM-A (con excepción de la dosis de 150 mg por día en una investigación). En los pacientes con TAG moderado (23 a 27 puntos en la HAM-A), el efecto se comprobó en el transcurso de la primera semana posterior al inicio del tratamiento.
En cambio, en algunos ensayos, los índices de respuesta (reducción de los puntajes de la HAM-A en más del 50%) fueron más variables y no significativos, respecto del placebo. En una investigación de diseño abierto, el tratamiento con pregabalina en dosis de 450 mg por día, durante 24 semanas, se asoció con una reducción del 50% en los índices de recaída, respecto del placebo. Asimismo, los intervalos hasta la recurrencia fueron sustancialmente más prolongados en los enfermos que recibieron pregabalina, en comparación con los pacientes asignados a placebo.
En diversos estudios directos de comparación, la pregabalina no superó en eficacia al lorazepam, el alprazolam y la venlafaxina. En cambio, en un estudio de dosis flexible de pregabalina (dosis promedio de 424 mg por día), el fármaco fue más eficaz que la dosis más baja recomendada de venlafaxina (75 mg diarios). En un metanálisis se compararon los índices de respuesta en la HAM-A en pacientes tratados con pregabalina o fármacos antidepresivos.
La pregabalina fue igual de eficaz que la duloxetina (odds ratio [OR]: 1.12, intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0.75-1.67), el escitalopram (OR: 0.76, IC 95%: 0.34-1.7), la paroxetina (OR: 1.08, IC 95%: 0.5-2.32) y la venlafaxina (OR: 1.06, IC 95%: 0.76-1.49), pero superior al placebo (OR: 0.52, IC 95%: 0.39-0.68). La pregabalina también mejoró los síntomas de depresión asociados con el TAG.
En algunos trabajos, la pregabalina mejoró los síntomas psicológicos y somáticos de ansiedad, respecto de las BZP. En un estudio con pacientes que presentaron respuesta parcial al tratamiento con ISRS e IRSN, el agregado de pregabalina se asoció con índices significativamente más altos de respuesta en la HAM-A, respecto del agregado de placebo. El intervalo hasta logar la respuesta sostenida también fue más breve en los enfermos asignados a pregabalina, respecto de los sujetos que recibieron placebo.
Tolerabilidad
Los efectos adversos de la pregabalina son, por lo general, leves a moderados; los más frecuentes son los mareos y la somnolencia. La intensidad y la frecuencia de los efectos adversos parecen relacionarse con la dosis; la incidencia es cercana al 50%. Otros efectos secundarios, con una frecuencia > 10%, son las cefaleas, los mareos, la sequedad de boca, las náuseas y el aumento de peso. Este último efecto se observa en los sujetos tratados con dosis de 300 mg por día o más altas y también se ha referido en los pacientes asignados a pregabalina por trastornos neurológicos. Los estudios en ratas sugirieron un posible aumento del riesgo de hemangiosarcoma.
Síntomas de abstinencia, abuso y dependencia
La interrupción brusca del tratamiento con pregabalina, especialmente cuando se la utiliza en dosis superiores a los 150 mg, puede asociarse con síntomas de abstinencia, como ansiedad, inquietud, irritabilidad, insomnio y efecto de rebote. Por lo tanto, el tratamiento debe suspenderse de manera gradual.
La posible adicción a la pregabalina sigue siendo tema de debate; los primeros casos de abuso o dependencia se publicaron en 2010. En un análisis retrospectivo del Swedish National Register of Adverse Drug Reactions se comunicaron 16 casos, entre 2008 y 2009. Los autores concluyeron que la pregabalina puede asociarse con riesgo de abuso. Más recientemente se refirieron casos de abuso, especialmente en relación con la utilización de pregabalina como droga recreativa, por sus efectos eufóricos y disociativos. Según un análisis del German Federal Institute for Drugs and Medical Devices (BfArM), la mediana edad, el sexo masculino y el antecedente de utilización de numerosas drogas fueron factores de riesgo de abuso de pregabalina. El fenómeno debe ser especialmente tenido en cuenta, ya que la adicción a drogas ilícitas es común en los pacientes con TAG.
Rentabilidad
El TAG se asocia con costos importantes para los sistemas de salud, sobre todo por su diagnóstico tardío; además, la enfermedad reduce considerablemente el rendimiento laboral y el funcionamiento social de los pacientes. En este contexto, los aspectos económicos del tratamiento asumen un papel decisivo. Según las normas del National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) del Reino Unido, la sertralina, otros ISRS y la venlafaxina son las opciones más rentables para el tratamiento farmacológico del TAG. En cambio, diversos estudios de simulación en el ámbito clínico de España y Portugal demostraron la rentabilidad de la pregabalina respecto de la venlafaxina. Un análisis post hoc con datos de España también sugirió la superioridad de la pregabalina, en comparación con los ISRS y los IRSN, incluso en los pacientes que no responden al tratamiento con BZP.
Conclusiones
Los síntomas somáticos del TAG explican, en parte, el diagnóstico tardío de la enfermedad. Según la World Federation of Societies of Biological Psychiatry, el escitalopram, la paroxetina, la duloxetina, la venlafaxina y la pregabalina son opciones terapéuticas de primera línea, con el nivel más alto de evidencia (IA). Sin embargo, la pregabalina no parece más eficaz que las BZP, en tanto que los resultados de las comparaciones con venlafaxina no fueron concluyentes.
No obstante, la terapia con pregabalina y otros antidepresivos, con mecanismos diferentes de acción, podría ser particularmente útil en pacientes determinados. La pregabalina se utiliza en dosis de 150 mg a 600 mg por día, similar a la que se indica en los pacientes con dolor neuropático (300 mg a 600 mg) o dependencia al alcohol (200 mg a 450 mg).
Es posible que los pacientes con TAG y depresión respondan mejor a los ISRS o a los IRSN, mientras que en los enfermos con síntomas somáticos y alteraciones del sueño, como manifestaciones clínicas predominantes, la pregabalina parece la opción preferida. Sin embargo, se requieren más estudios para establecer conclusiones definitivas al respecto. En el futuro se deberán crear algoritmos para el tratamiento de los enfermos con TAG refractario al tratamiento convencional y se deberá poner especial atención a la identificación de los factores predictivos de mayor riesgo de adicción en relación con el uso de pregabalina.
♦ SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica