► Introducción

La prevalencia del trastorno de ansiedad generalizada (TAG) en algún momento de la vida es del 4.3% a 5.9%; la ansiedad y la preocupación excesivas para un amplio espectro de eventos y actividades son las características clínicas principales de esta enfermedad. Los trastornos para la concentración, la fatiga, la irritabilidad, la inquietud y las alteraciones del sueño son otras manifestaciones clínicas comunes del TAG.

La enfermedad se asocia con consecuencias importantes sobre las relaciones interpersonales, el rendimiento laboral y la salud mental y física. Las normas internaciones y las revisiones sistemáticas actualizadas y los metanálisis indican que la pregabalina, un modulador presináptico de las neuronas excitatorias, es eficaz, para el tratamiento agudo y para evitar las recaídas, en los pacientes con TAG. Sin embargo, los índices de falta de respuesta a la terapia son altos. Además, al igual que con las benzodiazepinas (BZD), la mejoría clínica se produce rápidamente.

El objetivo de la presente reseña sistemática y metanálisis fue analizar la información disponible acerca de la eficacia de la pregabalina para el tratamiento del TAG.

► Métodos

La reseña sistemática y metanálisis siguió las pautas PRISMA y del grupo Cochrane. Los artículos se identificaron a partir de una búsqueda bibliográfica en Medline y Embase, entre otras fuentes. Se consideraron los trabajos aleatorizados y controlados con placebo, publicados en inglés, español o portugués, que brindaron información suficiente para la estimación de los criterios principales de valoración, es decir, la media con las desviaciones estándar (DE) y los índices de respuesta y remisión.

Se tuvieron en cuenta los autores de los estudios, el año de publicación, la duración del ensayo, los criterios diagnósticos aplicados, las escalas usadas para valorar la ansiedad, la edad promedio de los participantes, el tamaño de la muestra, el porcentaje de mujeres, los fármacos utilizados por los participantes antes del estudio, la dosis de pregabalina en los grupos de tratamiento activo, el número de sujetos, los puntajes basales en la Hamilton Anxiety Rating Scale (HAMA), los puntajes al final del estudio y los índices de interrupción del tratamiento.

Para los estudios en los cuales se utilizaron dosis diferentes de pregabalina, cada grupo se analizó por separado. Se realizaron análisis por subgrupos en los estudios que compararon los efectos de la pregabalina con los de las BZD, con la finalidad de determinar la eficacia de una opción terapéutica nueva, como la primera, respecto de un tratamiento que se utiliza desde hace tiempo (las BZD), en los pacientes con TAG.

Para el criterio principal de valoración se calculó la diferencia promedio estandarizada y las DE agrupadas para cada comparación, un procedimiento apto cuando se manipulan escalas diferentes, ya que permite estandarizar el tamaño del efecto de todos los trabajos sobre la base de la DE de cada ensayo. El tamaño del efecto se determinó con la g de Hedges, una prueba adecuada para los trabajos con muestras reducidas de pacientes. El tamaño general del efecto se ponderó con el método de la varianza inversa. También se aplicaron modelos de efectos aleatorios.

La heterogeneidad entre los trabajos se determinó con el estadístico I2 (los valores > 50% y > 75%  sugirieron heterogeneidad moderada y alta, respectivamente) y con la prueba de chi al cuadrado (p < 0.10 para la heterogeneidad).

El sesgo de publicación se conoció con gráficos en embudo. Mediante análisis de sensibilidad se determinó la influencia de cada estudio sobre los resultados generales. Se aplicó metarregresión para conocer la influencia de la edad, los puntajes basales promedio y la dosis de pregabalina sobre los criterios de valoración. Los índices de interrupción de la terapia se consideraron un marcador indirecto de la seguridad; también, se consideraron los efectos adversos referidos en cada estudio.

► Resultados

Inicialmente, se identificaron 94 estudios; 8 trabajos, con 2299 enfermos, fueron aptos para el análisis cuantitativo. Se incluyó un trabajo adicional que comparó la eficacia de la pregabalina respecto de la de las BZD. Los pacientes evaluados tenían 42.38 años en promedio (DE: 9.79; espectro de 35.6 a 72.3 años) y el 61.6% era de sexo femenino.

Para el análisis de comparación de la pregabalina y las BZD se incluyeron 4 trabajos con 1342 pacientes, de 38.7 años en promedio. En 7 de los 8 ensayos, la pregabalina se utilizó como monoterapia, mientras que en la investigación restante se la usó como terapia adyuvante en pacientes tratados previamente con antidepresivos, sin respuesta eficaz.

La pregabalina fue superior al placebo en la mejoría de los síntomas de ansiedad, valorados con la HAMA (g de Hedges = 0.37; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0.30 a 0.44); en comparación con las BZD, la diferencia no fue significativa.

No se comprobó heterogeneidad importante (I2 = 0.0%; p = 0.962). En el gráfico en embudo, los trabajos presentaron una distribución homogénea. Los resultados en la prueba de Egger fueron de t = -2.73 (IC 95%: -4.67 a -0.54; p = 0.017). El valor de la p en la prueba de Egger sugirió sesgo en los estudios incluidos en el metanálisis. Sin embargo, en el análisis de sensibilidad, la exclusión progresiva de cada trabajo no afectó, de manera considerable, los resultados.

En la metarregresión se consideraron la edad, el porcentaje de mujeres, los puntajes basales de gravedad de la ansiedad, las escalas aplicadas para la valoración de la ansiedad, la duración de la enfermedad y las dosis empleadas de pregabalina y BZD. Ninguna variable afectó de manera importante los resultados.

No se registraron diferencias significativas entre la pregabalina y el placebo en el análisis de seguridad (odds ratio: 0.58; IC 95%: 0.39 a 0.84). En cambio, se comprobó un índice más alto de abandono del tratamiento entre los pacientes tratados con BZD.

► Discusión

La pregabalina es un agente similar al ácido gamma aminobutírico (GABA), que inhibe la liberación de neurotransmisores. Los efectos ansiolíticos obedecen a la unión del fármaco a las subunidades alfa2delta de los canales de calcio dependientes del voltaje de las neuronas presinápticas, con lo cual la liberación de neurotransmisores neuroexcitatorios, como glutamato y sustancia P, disminuye. La pregabalina no ejerce efectos significativos sobre los receptores de GABAA o GABAB y no se transforma en GABA o en un agonista de este.

La pregabalina tampoco actúa como antagonista del glutamato y no afecta la recaptación de serotonina. La estimulación reducida de las neuronas postsinápticas parece responsable de los efectos ansiolíticos, anticonvulsivos y analgésicos.

En diferentes estudios, la pregabalina alivió los síntomas psíquicos y somáticos de la ansiedad, a diferencia de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina, que no suelen ser útiles para mejorar los síntomas somáticos asociados con la ansiedad. En este contexto, la pregabalina puede considerarse un ansiolítico “ideal”, que induce mejoras importantes en un amplio espectro sintomático y en los pacientes de todas las edades, con un inicio rápido de acción y efectos adversos mínimos.

Las BZD inducen alivio sintomático más rápido, pero las consecuencias adversas a largo plazo, como el compromiso cognitivo, la dependencia física y los síntomas de abstinencia, complican su utilización a largo plazo. Los antidepresivos actúan más lentamente; mientras que en algunos estudios los beneficios vinculados con el tratamiento con pregabalina se observaron a partir de la primera semana de terapia.

El presente estudio incluyó una población casi 70% más amplia, en comparación con las revisiones anteriores; además, la aplicación de recomendaciones específicas para este tipo de trabajos mejoró la generalización de los resultados. No se encontró heterogeneidad (I2 = 0%) y ningún factor demográfico en particular representó un factor de confusión.

► Conclusión

Los resultados de la presente reseña sistemática y metanálisis demostraron que la pregabalina fue superior al placebo para el tratamiento del TAG. Este fármaco se asoció con índices similares de respuesta a los obtenidos con las BZD; sin embargo, los índices de abandono prematuro del tratamiento fueron más bajos en el primer caso, de modo que la pregabalina parece una opción terapéutica más segura que las BZD.

♦ SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica