Introducción

El trastorno de ansiedad generalizada (TAG) se caracteriza por un patrón exacerbado de preocupación que altera las facultades cognitivas y acarrea consecuencias físicas, psiquiátricas y funcionales, lo que origina costos importantes a nivel individual, social y económico.  

La vilazodona, un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) y agonista parcial del receptor 5-HT1A, se utiliza en el tratamiento del trastorno depresivo mayor (TDM) en dosis de 20 mg a 40 mg, en pacientes adultos. Dado que los ISRS son eficaces en el TAG en las mismas dosis que en el TDM, se evaluó el papel de la vilazodona en dosis de 20 a 40 mg/día en el tratamiento del TAG.

Según una investigación anterior sobre TDM en pacientes con trastorno ansioso-depresivo, la vilazodona parece ejercer un efecto ansiolítico. Además, en estudios previos de dosis fijas y flexibles acerca del uso de vilazodona en el TAG, los resultados fueron promisorios para las dosis de 40 mg/día y 20 a 40 mg/día, respectivamente.

El objetivo del presente estudio fue evaluar la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad de la vilazodona en dosis flexibles como terapia aguda en pacientes adultos con TAG.

Métodos

El presente estudio tuvo 10 semanas de duración y un diseño multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos y de dosis flexibles. Se evaluó el efecto de la vilazodona en dosis de 20 a 40 mg/día en pacientes adultos con TAG.

El estudio se dividió en una semana de evaluación, 8 semanas de tratamiento a doble ciego y una semana restante a doble ciego y con descenso progresivo de la dosis.

Los participantes aleatorizados, que resultaron aptos para ingresar al período de descenso de dosis (n = 400), fueron distribuidos al azar (1:1) entre los grupos placebo y de vilazodona, de apariencia idéntica, administrados en una toma diaria, durante las comidas, de acuerdo con el siguiente esquema: 10 mg/día en la semana 1 y 20 mg/día en la semana 2.

Al final de las semanas 2 o 4, la dosis se elevó a 40 mg/día en caso de respuesta insatisfactoria, siempre que no se observaran signos de intolerancia de relevancia clínica, o se continuó con 20 mg/día si la respuesta era adecuada.

Luego de 4 semanas no se permitió aumentar la dosis. Los pacientes y los investigadores fueron cegados a la distribución de la droga durante el tratamiento y el  período de descenso de dosis; los pacientes tampoco conocieron los aumentos de las dosis.

Los participantes fueron pacientes ambulatorios, de ambos sexos, de entre 18 y 70 años, que cumplieron los siguientes criterios para el diagnóstico de TAG: puntaje total > 20 en laHamilton Anxiety Rating Scale (HARS); puntaje > 2 en la HARS en los ítems 1 (estado ansioso) y 2 (tensión); puntaje > 4 en la Clinical Global Impressions-Severity (CGI-S) y puntaje total < 17 en la Hamilton Depression Rating Scale de 17 ítems(HDRS17).

Otros criterios de inclusión abarcaron la presencia de parámetros físicos y clínicos normales y, de existir hallazgos electrocardiográficos o valores alterados, estos debían carecer de importancia clínica. También se incluyeron pacientes con diagnóstico secundario de trastorno de ansiedad social en comorbilidad o con fobias específicas. 

Fueron excluidos los pacientes con trastornos mentales del eje I según los criterios diagnósticos de la cuarta edición revisada del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-IV-TR), con TAG en los 6 meses previos o con algún antecedente de un trastorno psiquiátrico (desorden bipolar o psicótico o episodio depresivo con características psicóticas o catatónicas, etc.), intento de suicidio, consumo de drogas en los 6 meses previos, falta de respuesta al tratamiento con 2 ISRS o más o inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN) (> 8 semanas con la dosis aprobada) para el tratamiento del TAG e intolerancia o hipersensibilidad a la vilazodona, los ISRS o los IRSN.

También fueron excluidos los pacientes en tratamiento concomitante con drogas psicoactivas, pero se admitieron los siguientes tratamientos activos para el insomnio: eszopiclona, zopiclona, zaleplón o zolpidem. 

La eficacia se midió mediante los puntajes de la HARS, la Sheehan Disability Scale (SDS), la CGI-S y la Clinical Global Impressions-Improvement (CGI-I).

El análisis de la seguridad se basó en el registro de los eventos adversos (EA), el examen físico, los estudios de laboratorio, la valoración de los signos vitales (los dos últimos, mediante estadística descriptiva), la realización de electrocardiogramas, la aplicación de la Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) y el Changes in the Sexual Functioning Questionnaire (CSFQ).

Finalizada la investigación, se determinó la proporción de pacientes que presentó cambios significativos en los valores con respecto al inicio, durante cualquier visita de seguimiento, para luego evaluar los cambios metabólicos.  

El análisis estadístico consistió en la determinación de los cambios en los puntajes totales en la HARS y la SDS, desde el inicio hasta la semana 8, como parámetros primario y secundario de eficacia, respectivamente.

También se estudió la eficacia mediante las subescalas de ansiedad psíquica y somática de la HARS, los ítems 1 y 2 de la HARS, los ítems trabajo/escuela, vida social y vida familiar de la SDS, la HDRS17 y la CGI-S, en ese mismo período; el puntaje de la CGI-I en la semana 8, los índices de respuesta en la HARS (> 50% de mejoría desde el inicio) y la CGI-I.

Al final del estudio se estimó el índice de remisión con la SDS y el número necesario de pacientes a tratar para la respuesta de la HARS, la respuesta de la CGI-I y la remisión en la SDS. 

Resultados 

Once participantes no recibieron la droga en estudio y fueron excluidos de la población de seguridad; el 76% de esta cohorte concluyó el tratamiento a doble ciego. El 29% y 19% de los pacientes de los grupos de vilazodona y placebo, respectivamente, interrumpieron el tratamiento en forma temprana. El motivo principal en el grupo de vilazodona fue la aparición de EA.

Con excepción del peso y el índice de masa corporal, ambos grupos fueron semejantes en la conformación demográfica y física (edad promedio de 39.9 años, 65% de mujeres, 77% de raza blanca) y en los puntajes iniciales de eficacia.

Los puntajes de ansiedad psíquica de la HARS fueron más elevados que los de ansiedad somática. Los puntajes promedio iniciales en la HDRS17 fueron idénticos en ambos grupos; de esto se infiere que se trató de una población sin depresión o ligeramente deprimida. 

En el análisis de eficacia se observó una diferencia promedio estadísticamente significativa en los cuadrados mínimos en el cambio entre el inicio y la semana 8 a favor de la vilazodona en dosis de 20 a 40 mg/día frente al placebo en el puntaje total de la HARS, en el puntaje total de la SDS, en el índice de remisión de la SDS, en el puntaje de la CGI-I y en todos los parámetros adicionales de eficacia. La diferencia en la HARS fue evidente a partir de la semana 4.

Para el análisis de seguridad y tolerabilidad se tuvo en cuenta que el tratamiento duró, en promedio, 46.7 días en el grupo de vilazodona y 50.1 días en el grupo placebo, que la dosis se ajustó a 40 mg/día en el 63.9% de los participantes del primer grupo y que la dosis diaria promedio fue de 26.2 (8.1) mg/día.  

Se registraron EA del tratamiento en el 64% y 79% de los individuos que recibieron placebo y vilazodona, respectivamente. El grupo de vilazodona tuvo mayor porcentaje de interrupciones del estudio por EA, como náuseas (n = 6), mareos (n = 5), diarrea (n = 4) y cefaleas (n = 2).

Al menos el 5% de los pacientes del grupo de vilazodona (el doble que en grupo con placebo)presentaron náuseas, diarrea, mareos, fatiga, eyaculación retardada y disfunción eréctil.

La gravedad de la mayoría de estos EA fue leve (60%) a moderada (36%) y relacionada con el tratamiento a doble ciego (placebo: 63%; vilazodona: 77%). Solo se registraron 3 EA serios, como laceración/lesión, infección urinaria y vaciado gástrico alterado, en el grupo de vilazodona, aunque ninguno de ellos se relacionó con la droga en estudio u originó la interrupción del tratamiento. 

No se observaron diferencias significativas entre los grupos en cuanto a los parámetros de laboratorio, los signos vitales y las enzimas hepáticas.

En todos los casos, los cambios fueron leves, con excepción de los niveles de colesterol total (1.0% en el grupo de vilazodona y 2.0% en el grupo placebo), colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad (0% y 1.3%, en igual orden) y glucosa (2.6% y 1.3%, respectivamente).

El 7% de los casos de ambos grupos tuvo hipotensión ortostática. Se registraron aumentos leves en el peso corporal promedioen ambos grupos. No se informaron hallazgos relevantes en el electrocardiograma. 

Dieciséis (8%) sujetos del grupo de vilazodona y 11 (5%) del grupo placebo tuvieron pensamientos suicidas, identificados mediante la C-SSRS. No se registraron comportamientos suicidas en ninguno de los grupos.

Solo un participante de cada grupo presentó EA asociados con pensamientos suicidas, pero estos no se relacionaron con la droga en estudio y no llevaron a la interrupción del estudio. 

Se registró un cambio en el puntaje promedio total del CSFQ, de +0.9 en el grupo placebo y de +0.5 en el grupo de vilazodona. Diecisiete (8%) sujetos del grupo de vilazodona y 4 (2%) del grupo placebo presentaron EA relacionados con la función sexual; en un paciente del grupo de vilazodona, estos EA provocaron la interrupción del tratamiento.

Se detectó eyaculación retardada, disfunción eréctil y disminución de la libido en 4, 4 y 5 pacientes, respectivamente, del grupo de vilazodona. 

Discusión y conclusión

Pese a la gran variedad de drogas disponibles para el tratamiento del TAG, cerca del 50% de los pacientes no obtiene resultados satisfactorios. El TDM y el TAG son afecciones comórbidas relacionadas entre sí respecto del grado de discapacidad que generan y sus consecuencias económicas y en la salud pública, pese a que el TAG no suele contemplarse en la atención primaria. 

El presente estudio sugirió que la magnitud del cambio promedio en la SDS en el grupo de vilazodona permitió que los participantes identifiquen una mejora en su discapacidad funcional, hecho que, avalado por estudios previos sobre TAG, impulsó la desaparición de los síntomas en mayor medida que en los pacientes con valores menores en la SDS.

A su vez, la diferencia estadísticamente significativa a favor de la vilazodona, en dosis de 20 a 40 mg/día, frente a placebo, en el cambio desde el inicio a la semana 8 en los puntajes totales de la HARS, la SDS y la CGI-I, en el índice de remisión de la SDS y en todos los parámetros adicionales de eficacia, sugirió la disminución de los síntomas de ansiedad y de la discapacidad funcional.  

No se detectaron nuevos problemas de seguridad de la vilazodona en los pacientes con TAG en relación con estudios anteriores de la droga en sujetos con TDM.

Los EA gastrointestinales, sobre todo náuseas y diarrea, sin bien fueron más numerosos en el grupo de vilazodona respecto del grupo placebo, originaron pocas interrupciones del tratamiento. No hubo diferencias significativas entre los grupos en los parámetros clínicos y de laboratorio. No se informaron comportamientos suicidas.

Asimismo, los EA de índole sexual, si bien fueron más frecuentes en el grupo de vilazodona, solo causaron la interrupción del estudio en un caso. 

Algunas de las limitaciones de este estudio fueron la duración breve y la falta de un comparador activo. Tampoco se incluyeron pacientes con síntomas significativos de depresión y otras comorbilidades ansiosas, hecho que impide la extrapolación de los resultados a pacientes con un patrón más amplio de síntomas o con TDM en comorbilidad. Por último, algunos estudios se realizaron post hoc.  

En conclusión, señalan los autores, la vilazodona parece una buena alternativa para el tratamiento del TAG en pacientes adultos.

♦ SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica