Introducción y objetivos
El trastorno de ansiedad generalizada (TAG) es una enfermedad frecuente en la comunidad y en el ámbito clínico, que genera un nivel significativo de discapacidad funcional y afecta en mayor medida a la población femenina. El cuadro se define en presencia de preocupación excesiva, inapropiada y persistente vinculada con una amplia gama de acontecimientos. Los pacientes con TAG presentan síntomas somáticos como el temblor y las palpitaciones y síntomas psíquicos como la irritabilidad, la fatiga y los trastornos del sueño. La mayoría de los pacientes con TAG, además, presenta comorbilidad con depresión u otros trastornos de ansiedad. En caso de comorbilidad con depresión, el cuadro es más grave y prolongado. La presencia de TAG supone la utilización significativa de los servicios de salud. Dado que la cantidad de pacientes con TAG que se presentan con síntomas de ansiedad es baja, el diagnóstico no siempre es adecuado.
De acuerdo con lo informado en estudios de investigación, los trastornos de ansiedad son alteraciones del desarrollo resultantes de la interacción entre factores genéticos y ambientales que modifican los circuitos prefrontal y amigdalino. En la actualidad existe interés sobre el modelo epigenético multifactorial que incluye factores estresantes tempranos y factores de vulnerabilidad heredados y adquiridos.
El objetivo del presente estudio fue evaluar el tratamiento farmacológico de los pacientes con TAG de acuerdo con la información incluida en estudios aleatorizados y controlados con placebo. Se evaluó el índice de respuesta al tratamiento agudo, la tolerabilidad, la duración y los predictores de respuesta y las estrategias a aplicar en ausencia de respuesta al tratamiento inicial.
Métodos
Se efectuó una búsqueda por computadora de estudios publicados entre 1980 y 2009. También se incluyeron estudios adicionales identificados mediante consultas con otros profesionales o incluidos en recomendaciones terapéuticas más recientes.
Resultados
Indices de respuesta al tratamiento agudo
Se estima que el 40% al 60% o el 60% al 75% de los pacientes con TAG responden al placebo o a los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) escitalopram, paroxetina y sertralina, respectivamente. Estos resultados coinciden con los observados ante el empleo de inhibidores de la recaptación de noradrenalina y serotonina (IRNS), como la duloxetina y la venlafaxina, de pregabalina y de quetiapina y al aplicar parámetros de evaluación de la mejoría general como la Clinical Global Impression of Improvement Scale. El empleo de las drogas mencionadas también se asoció con la disminución notoria de la gravedad de los síntomas, verificada mediante la Hamilton Rating Scale for Anxiety (HAMA). Debe destacarse que muchos pacientes presentan síntomas significativos a pesar de responder bien al tratamiento.
La administración de benzodiazepinas, como el diazepam, puede generar alivio adecuado en algunos casos; no obstante, estas drogas no resultan eficaces a largo plazo y no son útiles para aliviar la depresión comórbida. A esto debe sumarse la aparición de efectos adversos como la afectación mnésica y del funcionamiento psicomotor, que limita la eficacia del tratamiento. Otras cuestiones a considerar incluyen la aparición de tolerancia, dependencia y síntomas de abstinencia. Estas limitaciones resultan en la indicación del empleo de benzodiazepinas sólo a corto plazo o como complemento inicial ante el tratamiento antidepresivo. También se indica el empleo de benzodiazepinas como terapia de mantenimiento en presencia de ansiedad grave e incapacitante que no responde a otros dos tratamientos o en pacientes que no toleran adecuadamente otro tipo de ansiolíticos.
No se ha consensuado acerca de la definición de remisión sintomática en caso de TAG. Según los resultados de un estudio sobre el empleo de 10 mg/día de escitalopram, la obtención de un puntaje menor o igual a 9 en la HAMA se asocia con la remisión en el 56% de los pacientes luego de 12 semanas de tratamiento. En otro estudio sobre el empleo de paroxetina, el 36% de los pacientes alcanzó la remisión del cuadro al considerar la obtención de un puntaje menor o igual a 7 en la HAMA.
La información sobre la eficacia relativa de las drogas en comparación con el placebo es limitada. Según lo hallado en este trabajo, la magnitud de efecto generalmente se aproxima a 0.39, aunque varía según la droga considerada. Mientras que el empleo de pregabalina se asoció con una magnitud de efecto de 0.5, el empleo de IRNS, benzodiazepinas o ISRS se relacionó con magnitudes de efecto de 0.42, 0.38 o 0.36, respectivamente. Al analizar estos hallazgos debe considerarse la existencia de criterios de publicación y estudios de diseño heterogéneo, entre otras limitaciones.
Tolerabilidad
Si bien aparecen efectos adversos que remiten luego de algunas semanas de tratamiento, otros cuadros más duraderos afectan el cumplimiento de la terapia. En general, los ISRS y los IRNS tienen un perfil similar de efectos adversos. No obstante, la cantidad de pacientes tratados con escitalopram que abandona el tratamiento a corto y mediano plazo sería inferior en comparación con lo observado ante la administración de paroxetina o venlafaxina. Entre los cuadros más frecuentes asociados con el empleo de ISRS o IRNS se destaca la disfunción sexual, el aumento ponderal, los trastornos del sueño y la aparición de síntomas de interrupción. Debe considerarse que el tratamiento con pregabalina no se asocia con disfunción sexual. Además, el aumento ponderal asociado con la administración de ISRS puede ser inferior en comparación con el generado por otros psicofármacos. En cuanto a los trastornos del sueño, el beneficio o la afectación generados por los ISRS y otras drogas similares son limitados. En cambio, la pregabalina presentaría ventajas en comparación con la venlafaxina en términos de disrupción y mejoría del sueño.
Predicción de respuesta al tratamiento
La predicción adecuada de la respuesta al tratamiento no es posible y la información sobre los correlatos neurobiológicos de mejoría resulta inconcluyente. En la práctica, la predicción de la respuesta al tratamiento se basa en la evaluación de las características clínicas del paciente. Según lo informado, la probabilidad de respuesta a la venlafaxina o a la fluoxetina se asocia en forma positiva con la menor duración sintomática y con la comorbilidad con la distimia en lugar de la depresión mayor. La respuesta también se vinculó con la ausencia de comorbilidad o antecedentes psiquiátricos y con el mejor desempeño psicosocial.
En pacientes tratados con escitalopram no se observó relación significativa entre la probabilidad de respuesta y la gravedad sintomática inicial. En cuanto a la venlafaxina, se verificó una asociación entre el antecedente de tratamiento con benzodiazepinas y la baja probabilidad de respuesta. También se observó que la depresión comórbida retrasa la respuesta al tratamiento con venlafaxina; en cambio, la gravedad sintomática inicial se vinculó con la probabilidad de respuesta a la quetiapina. Los hallazgos respecto de cuál debe ser la duración del tratamiento, para concluir que no se justifica su continuidad debido a la ausencia de respuesta, es limitada. Se sugiere que la probabilidad de respuesta es baja en ausencia de eficacia luego de 4 a 6 semanas de tratamiento.
Duración óptima de la terapia de mantenimiento
En general, el TAG se considerada una enfermedad crónica de gravedad fluctuante que se asocia con recurrencias en más del 40% de los pacientes que logran la recuperación luego de un episodio índice. La información sobre la utilidad del tratamiento a largo plazo una vez alcanzada la respuesta es limitada. Si bien se recomienda continuar el tratamiento farmacológico durante un mínimo de 6 meses una vez obtenida la respuesta inicial, se sugirió la utilidad de aplicar períodos más prolongados de terapia de mantenimiento. En estudios sobre la prevención de recaídas en caso de TAG se concluyó que resulta útil continuar el tratamiento con escitalopram, paroxetina, pregabalina, duloxetina o quetiapina. De acuerdo con la información incluida en diferentes ensayos, es aconsejable continuar el tratamiento hasta 18 meses una vez obtenida la respuesta inicial, aunque son necesarios estudios adicionales al respecto.
Síntomas de interrupción
La aparición de síntomas de interrupción es habitual ante el abandono del tratamiento con antidepresivos o benzodiazepinas, entre otras drogas. En general, estos síntomas asociados con el tratamiento antidepresivo son leves y transitorios, pero pueden ser graves y generar malestar sustancial. No es simple predecir la aparición de síntomas de interrupción y la información al respecto es limitada. Se recomienda disminuir la dosis de las drogas en forma gradual con el fin de minimizar la probabilidad de aparición de este cuadro clínico. De todos modos, es necesario contar con estudios adicionales para obtener conclusiones definitivas al respecto.
Tratamiento de los pacientes que no responden en forma adecuada
Sobre la base de su eficacia y tolerabilidad, los ISRS se consideran agentes de primera línea para el tratamiento de los pacientes con TAG. Las drogas de segunda línea incluyen los IRNS, la pregabalina, los antidepresivos tricíclicos y las benzodiazepinas. La buspirona también resulta eficaz y tiene una tolerabilidad razonable, especialmente en ausencia de antecedente de tratamiento con benzodiazepinas.
La información sobre la conducta a seguir en ausencia de respuesta al tratamiento inicial es heterogénea. En primer lugar, se recomienda evaluar el cumplimiento terapéutico, el diagnóstico adecuado, el consumo de sustancias y la existencia de factores estresantes. Entre las estrategias a aplicar se incluye el aumento de la dosis, el cambio de droga, el agregado de un segundo agente o la combinación con psicoterapia. No obstante, la información sobre la utilidad del tratamiento con dosis superiores de las drogas es escasa y poco concluyente.
En ausencia de respuesta al tratamiento con ISRS o IRNS puede resultar adecuado administrar un antipsicótico como la risperidona o la olanzapina. Debido a la existencia de efectos adversos y riesgos relacionados con la administración de antipsicóticos a largo plazo, algunos autores recomiendan reservar esta estrategia para los pacientes que no respondieron a un ISRS ni a un IRNS. Otras drogas empleadas como complemento terapéutico son los antidepresivos nuevos como la agomelatina o los anticonvulsivos como la zonisamida. La psicoterapia también puede ser útil. En este caso, la terapia cognitivo conductual es la estrategia más estudiada. La información sobre su superioridad en comparación con otras estrategias psicoterapéuticas o sobre la mayor utilidad de la psicoterapia combinada con la farmacoterapia en comparación con la aplicación de cada estrategia por separado es limitada.
TAG en poblaciones especiales
En la población anciana, la aparición de síntomas característicos del TAG puede asociarse con el antecedente de accidente cerebrovascular o con situaciones como la inmovilización, el aislamiento social y la hospitalización. Además, el cuadro clínico puede verse agravado en caso de enfermedad física, especialmente en pacientes con enfermedades terminales.
En caso de embarazo y lactancia deben considerarse los efectos teratogénicos y las consecuencias del tratamiento farmacológico del TAG en el niño. Según la información disponible, la administración de dosis terapéuticas de ISRS o IRNS no tiene efectos teratogénicos aparentes. Se recomienda evaluar a los recién nacidos expuestos a estos agentes durante la vida intrauterina debido a la posibilidad de hiperactividad serotoninérgica. Los ISRS y los IRNS se excretan por leche materna aunque no se informó la aparición de reacciones adversas en el lactante. Finalmente, deben considerarse las consecuencias negativas de la ansiedad materna durante el embarazo.
Conclusión
El tratamiento de los pacientes con TAG puede llevarse a cabo mediante el empleo de diferentes psicofármacos y la aplicación de estrategias psicoterapéuticas; no obstante, las opciones disponibles presentan desventajas en términos de eficacia y tolerabilidad a largo plazo. La estrategia a aplicar debe ser elegida según la disponibilidad, las características clínicas y las preferencias del paciente, que deberá ser asesorado respecto de las expectativas y la respuesta al tratamiento. Es necesario contar con opciones más eficaces y aceptables para el tratamiento de los pacientes con TAG.
♦ Artículo redactado por SIIC –Sociedad Iberoamericana de Información Científica