Introducción

Ciertos factores psicológicos, por ejemplo el estrés, se asocian con la salud cardiovascular, tanto en las personas sin enfermedad cardiovascular como en los pacientes con antecedentes cardiovasculares. Numerosos grupos intentaron determinar los mecanismos por los cuales dichos factores contribuyen con la aparición, la progresión y el pronóstico de la enfermedad cardiovascular. En al menos 2 metanálisis, la depresión fue un factor predictivo independiente de la aparición de enfermedad coronaria (EC) en la población general y un parámetro asociado con el pronóstico en los sujetos con EC.

Sin embargo, la influencia asociada con otros síntomas psicológicos no se conoce. Este fenómeno es particularmente cierto para la ansiedad, a pesar de que éste es un trastorno habitual en los pacientes con EC; diversos trabajos mostraron una prevalencia del 24% a 31%.

En 3 investigaciones, la ansiedad predijo la incapacidad, más síntomas físicos y peor estado funcional y calidad de vida en pacientes con EC. No obstante, los trabajos que evaluaron específicamente las consecuencias de la ansiedad mostraron resultados dispares; en algunos estudios, la ansiedad predijo nuevos eventos coronarios, la mortalidad y las complicaciones intrahospitalarias en pacientes con EC, mientras que en otras investigaciones no se observaron las mismas asociaciones. Incluso, en algunos ensayos, la ansiedad pareció conferir cierto papel protector. La influencia de diversos factores de confusión y el papel de otros posibles mediadores son aspectos que todavía no se conocen.

Cabe destacar, añaden los autores, que sólo en una investigación se incluyeron enfermos con trastorno de ansiedad generalizada (TAG), ya que en los estudios restantes sólo se consideraron los síntomas de ansiedad referidos por los pacientes. La influencia del TAG es sumamente importante, ya que el trastorno es potencialmente tratable.

En el presente estudio prospectivo en 1 015 enfermos con EC estable, los autores analizaron los efectos independientes del TAG sobre la aparición de nuevos eventos cardiovasculares, luego de considerar diversos factores de confusión.

Pacientes y métodos

El Heart and Soul Study evaluó los efectos de los trastornos psicológicos sobre los eventos cardiovasculares en pacientes ambulatorios con EC estable. Los participantes de California fueron reclutados en 2 organizaciones de veteranos de guerra de las ciudades de San Francisco y Palo Alto, en la University of California y en 9 centros de salud pública de la Community Health Network de San Francisco.

Los enfermos tenían antecedentes de infarto agudo de miocardio, indicios angiográficos de estenosis de al menos un 50% en una arteria coronaria o más, hallazgos de isquemia asociada con el esfuerzo en la prueba de ejercicio o en la centellografía, antecedentes de procedimientos de revascularización coronaria o diagnóstico de EC, documentado por el cardiólogo o el médico generalista.

Entre 2000 y 2002 fueron reclutados 1 024 enfermos: 240 de los centros de asistencia médica pública, 346 de la Universidad de San Francisco y 438 de los 2 centros médicos para veteranos.

Los participantes fueron sometidos a examen físico, pruebas de laboratorio, ecocardiografía, prueba de ejercicio (con el protocolo de Bruce), electrocardiografía ambulatoria de 24 horas y entrevista psiquiátrica. El análisis final se llevó a cabo en 1 015 enfermos.

El TAG en el año previo se diagnosticó con la Diagnostic Interview Schedule. Con el mismo sistema se determinó la presencia de trastorno depresivo mayor (TDM). Los enfermos realizaron ecocardiogramas de reposo y de esfuerzo; se calculó el volumen del ventrículo izquierdo al final de la sístole y de la diástole y la fracción de eyección. Las alteraciones de la motilidad de la pared, en el contexto del ejercicio máximo, definieron la isquemia inducible.

Se consideraron diversos factores de confusión, tales como el tabaquismo y el alcoholismo, la adhesión a los tratamientos indicados en el mes previo (el cumplimiento adecuado se estableció en los enfermos que ingirieron el 75% o más de la medicación prescripta) y el nivel de actividad física.

En las muestras de orina de 24 horas se determinaron los niveles de norepinefrina y cortisol, mediante cromatografía de gases y radioinmunoensayo, respectivamente. En las muestras de sangre se determinó la concentración de proteína C-reactiva (PCR) y de los ácidos grasos omega-3.

Se tuvieron en cuenta la edad, el sexo, la etnia, el nivel educativo y los antecedentes clínicos. Se calculó el índice de masa corporal (IMC). Los enfermos fueron controlados en forma anual, desde la inclusión en el estudio hasta 2009; en ese período se consideró la aparición de accidente cerebrovascular (ACV), ataque isquémico transitorio e insuficiencia cardíaca y la mortalidad.

Las diferencias basales entre los enfermos con TAG y sin éste se analizaron con pruebas de la t o de chi al cuadrado; los niveles de la PCR y de los ácidos grasos omega-3 se transformaron en logaritmos. El riesgo de eventos cardiovasculares, en relación con el TAG, se determinó mediante modelos de regresión de Cox. Asimismo, se calculó el porcentaje de cambio en el tamaño del efecto (log hazard ratio [HR]) para la ansiedad, antes y después de considerar otros factores de influencia.

En los modelos se consideraron la depresión, las comorbilidades, la gravedad de la EC, la utilización de fármacos, el tipo de comportamiento y los mediadores biológicos. Aquellas variables que se asociaron con un cambio en el tamaño del efecto > 5% (log HR) para el TAG se consideraron posibles factores de confusión o mediadores y, por lo tanto, se incluyeron en los modelos de variables múltiples. Las interacciones entre la ansiedad, la edad, el sexo y el TDM se conocieron con pruebas de Wald.

Resultados

El 10.4% (106 de 1 015) de los participantes reunió los criterios de TAG en el año anterior al estudio. Los pacientes con TAG fueron más jóvenes, por lo general de sexo femenino y habitualmente presentaban, también, TDM. La presencia de TAG se asoció con mejor fracción de eyección del ventrículo izquierdo y con más uso de inhibidores del sistema renina-angiotensina, ansiolíticos y antidepresivos.

Los enfermos con TAG tuvieron niveles más bajos de ácidos grasos omega-3 en comparación con los sujetos sin la enfermedad. Los pacientes con TAG por lo general eran fumadores, realizaban poca actividad física y refirieron menor adhesión a la terapia.

Durante los 5 711 personas/años de seguimiento se produjeron 371 eventos cardiovasculares (5.6 personas/años en promedio). El índice anual, ajustado por edad, de eventos cardiovasculares fue del 9.6% en los 106 enfermos con TAG y de 6.6% en los 909 pacientes sin TAG (HR: 1.43; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 1.03 a 2.0; p = 0.03). Al excluir los 222 sujetos con TDM, el índice anual de eventos, con ajuste por edad, fue de 9.2% en los 21 pacientes con TAG y de 6.9% entre los 772 enfermos sin TAG (HR: 1.33; IC 95%: 0.69 a 2.59; p = 0.39).

El sexo masculino, las comorbilidades, la función del ventrículo izquierdo, la tolerancia para el ejercicio, la utilización de inhibidores del sistema renina-angiotensina y antidepresivos, la falta de adhesión a la terapia, el nivel de actividad física, la variabilidad de la frecuencia cardíaca y los niveles de la PCR reunieron los criterios de posibles factores de confusión o mediadores biológicos.

En cambio, el TDM, la utilización de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y ansiolíticos, el IMC, el tabaquismo, los niveles séricos de serotonina y ácidos grasos omega-3 y la excreción de norepinefrina y cortisol en orina de 24 horas no afectaron el tamaño del efecto en un 5% o más.

En los modelos con ajuste según el sexo masculino, las comorbilidades, la gravedad de la enfermedad cardíaca y la utilización de fármacos, el TAG se asoció con un aumento del 62% en el riesgo de eventos cardiovasculares (HR: 1.62; IC 95%: 1.11 a 2.37; p = 0.01).

La consideración de los factores de comportamiento y de los mediadores biológicos, tales como la falta de adhesión al tratamiento, la inactividad física, la variabilidad de la frecuencia cardíaca y los niveles de la PCR no modificó la asociación encontrada. En el modelo final, el TAG aumentó el riesgo de eventos cardiovasculares en un 74% (HR: 1.74; IC 95%: 1.13 a 2.67; p = 0.01).

En un análisis de sensibilidad se evaluaron los efectos de la adicción al cigarrillo; en este caso, los resultados finales fueron básicamente los mismos. En un segundo análisis de sensibilidad se consideró la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (< 45% y < 55%); nuevamente, los resultados no se modificaron.

Discusión y conclusión

Los resultados del presente estudio prospectivo con más de 1 000 enfermos con EC estable confirmaron que la presencia de TAG aumenta considerablemente el riesgo de eventos cardiovasculares. Si bien se consideraron varios posibles mediadores, la asociación entre el TAG y el riesgo de eventos cardiovasculares no pudo atribuirse a ninguno de ellos; de hecho, en los modelos finales, la presencia de TAG aumentó en un 74% el riesgo de eventos cardiovasculares.

En un estudio previo en 804 enfermos con síndromes coronarios agudos, el TAG predijo, en forma independiente, la aparición de eventos cardiovasculares; sin embargo, en esa oportunidad, no se determinó la influencia asociada con los factores de comportamiento y los mediadores biológicos. En otros estudios, la ansiedad sólo se estableció sobre la base de la referencia de los enfermos; estos trabajos, además, difirieron sustancialmente en las poblaciones analizadas, el tamaño de las muestras y la duración del seguimiento.

En un estudio previo realizado por los autores, la asociación entre los síntomas depresivos y la evolución cardiovascular obedeció a diversos factores vinculados con los hábitos de vida, especialmente con la inactividad física. En la presente ocasión, sin embargo, ningún factor explicó el incremento de eventos cardiovasculares en los pacientes con TAG y EC estable.

La ansiedad se relaciona con disfunción autonómica; no obstante, sus indicadores (variabilidad de la frecuencia cardíaca y niveles de norepinefrina y cortisol) tampoco explicaron la vinculación encontrada. La asociación entre el TAG y los eventos cardiovasculares tampoco pudo atribuirse a la inflamación (niveles de PCR), a la actividad plaquetaria o a alteraciones en la regulación del sistema de la serotonina.

En opinión de los autores, la medición de las catecolaminas en orina de 24 horas podría no ser apta para conocer las fluctuaciones en los niveles de estos mediadores en el transcurso del día. La ansiedad, por su parte, puede afectar de manera positiva y negativa las actitudes de los enfermos en relación con la demanda de asistencia médica y la adhesión a los tratamientos indicados.

Sin duda, se requieren más estudios para comprender las interacciones observadas; la predisposición genética merece, en este contexto, especial atención. El 80% de los enfermos con ansiedad presentó depresión; sin embargo, el ajuste según la presencia de depresión no modificó los resultados.

El hecho de incluir sólo varones de edad avanzada, la falta de consideración de otros trastornos de ansiedad (fobias, ataque de angustia y trastorno por estrés postraumático) y la inclusión únicamente de pacientes con EC estable limita la aplicabilidad de los hallazgos a poblaciones con otras características.

A pesar de las limitaciones señaladas, los resultados tienen gran relevancia clínica, tanto para la estratificación del riesgo cardiovascular como para la estrategia terapéutica general para estos pacientes. Los estudios prospectivos futuros permitirán determinar la influencia del tratamiento específico del TAG en la evolución cardiovascular de los sujetos con EC estable.

En síntesis, los hallazgos del presente estudio indicaron una fuerte asociación entre el TAG y la incidencia de eventos cardiovasculares, no atribuible a la gravedad de la enfermedad, los hábitos de vida o los mediadores biológicos. Los estudios futuros serán de gran ayuda para conocer los mecanismos por los cuales el TAG afecta desfavorablemente la evolución de los pacientes con EC.

♦ SIIC - Sociedad Iberoamericana de Información Científica