Introducción

El síndrome de las piernas inquietas (SPI) o enfermedad de Willis-Ekbom es inducido por el sueño, principalmente nocturno, y provoca una necesidad angustiante de mover las piernas, que requiere tratamiento durante muchos años o, incluso, de por vida. Afecta al 2% al 3% de las poblaciones europeas y americanas, pero es poco reconocido y es subtratado. Sus efectos sobre la interrupción del sueño alteran la calidad de vida y la productividad durante el día. Tanto la levodopa como los agonistas dopaminérgicos de acción corta (pramipexol y ropinirol) alivian los síntomas, pero el tratamiento a largo plazo con estos últimos puede producir un empeoramiento iatrogénico. El empeoramiento de los síntomas, que pueden ser más intensos y peores que antes del tratamiento, se comprobó en un tercio de las personas tratadas por hasta 3 años. Sin embargo, no hay estudios clínicos controlados que hayan confirmado la intensificación de los síntomas con la terapia a largo plazo con los agonistas dopaminérgicos. El empeoramiento iatrogénico, a diferencia de la pérdida de eficacia, produce síntomas peores que los observados antes del tratamiento, que suelen aparecer durante las primeras horas del día, mientras se mantienen algunos efectos beneficiosos durante la noche, en especial con los medicamentos que requieren dosis únicas a la tarde y tienen una vida media demasiado corta para que sus beneficios se extiendan durante el día. El incremento de las dosis agrava los síntomas. Además, el empeoramiento iatrogénico difiere de la progresión natural de la enfermedad en que se asocia con los tratamientos farmacológicos y los síntomas son mucho más graves. La pregabalina es un agente no dopaminérgico, un ligando alfa 2 delta, con actividad analgésica y anticonvulsiva, que recientemente demostró ser eficaz en el tratamiento del SPI. El objetivo de los autores fue evaluar la eficacia y el empeoramiento iatrogénico de un agente dopaminérgico, como el pramipexol, y uno no dopaminérgico, como la pregabalina, en el SPI en un ensayo aleatorizado y a doble ciego, de un año de duración.

Métodos

El estudio, aleatorizado, con un comparador activo, controlado con placebo y a doble ciego, se realizó en 102 centros de los EE.UU. y Europa entre diciembre de 2008 y junio de 2011.

Se incluyeron personas de 18 años o más con SPI primario moderado a grave diagnosticado según los criterios del International RLS (IRLS) Study Group. Los criterios de inclusión fueron síntomas principalmente nocturnos, que hubieran comenzado por lo menos 6 meses antes de la pesquisa para la incorporación a la investigación, presencia de los síntomas 15 o más noches en el mes anterior a la pesquisa y un puntaje en la escala IRLS Study Group Rating Scale de 15 o más (a mayores puntajes síntomas más graves). Se excluyeron los pacientes con un diagnóstico previo de empeoramiento iatrogénico del SPI. Los participantes se dividieron al azar para recibir placebo, 0.25 mg de pramipexol al día, 0.5 mg de pramipexol al día o 300 mg de pregabalina al día durante 12 semanas. Después de las 12 semanas, los pacientes asignados a placebo se dividieron al azar para recibir uno de los tratamientos activos durante 40 semanas más. Los fármacos se administraron por vía oral, una a 3 horas antes de irse a dormir. Los participantes interrumpieron todos los medicamentos contra el SPI por lo menos 2 semanas antes de la aleatorización. No se permitió el uso concomitante de medicaciones contra el SPI. Las visitas se programaron al comienzo del tratamiento, a las 2, 6, 10, 12 y 14 semanas después y, luego de las 52 semanas, mensualmente. Los participantes completaron diarios de síntomas durante la semana precedente a cada visita. Además, en cada una de estas los pacientes y los investigadores completaron la escala de gravedad IRLS, la escala de gravedad del empeoramiento iatrogénico (Augmentation Severity Rating Scale [ASRS]) y el cuestionario Structured Interview for the Diagnosis of Augmentation (SIDA). Los investigadores evaluaron a los participantes con la escala Clinical Global Impression of Improvement (CGI-I) para determinar el alivio clínicamente significativo de los síntomas. Los casos de posible empeoramiento iatrogénico se identificaron según el criterio clínico, un puntaje total en la ASRS de 5 o más y un puntaje positivo en el SIDA, y se remitieron a un comité de revisión compuesto por 3 expertos.

Los criterios principales de valoración fueron el cambio entre el inicio y la semana 12 en el puntaje de la escala IRLS y en el porcentaje de pacientes con mucha o muchísima mejoría en la CGI-I para las comparaciones de la pregabalina con el placebo, y el cambio entre el inicio y la semana 40 o 52 en el porcentaje de participantes con empeoramiento iatrogénico para la comparación entre el pramipexol y la pregabalina. Los criterios secundarios de valoración fueron la comparación de la eficacia de la pregabalina y el pramipexol en un período a corto plazo (12 semanas) y a largo plazo (40 o 52 semanas) evaluados por la escala IRLS. Por último, se evaluó la seguridad según el informe de efectos adversos y los resultados anormales en las pruebas de laboratorio.
Los cambios entre el inicio y la semana 12 en el puntaje en la escala IRLS se analizaron con el modelo lineal mixto, las comparaciones entre la pregabalina y el placebo a la semana 12 según la escala CGI-I con la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel y las tasas de empeoramiento iatrogénico con la prueba de rango logarítmico estratificada. Se evaluó la no inferioridad de la pregabalina con respecto a cada dosis de pramipexol y el margen de no inferioridad se estableció en 3 puntos en la escala IRLS.

Resultados

En total 719 pacientes recibieron una o más dosis de los fármacos en estudio (182: 300 mg de pregabalina; 178: 0.25 mg de pramipexol; 180: 0.5 mg de pramipexol y 179: placebo). Las características de los participantes al inicio y las tasas de adhesión al tratamiento fueron similares entre los grupos.

Después de 12 semanas, los participantes tratados con pregabalina, en comparación con los asignados a placebo, presentaron una mejoría evidenciada por la disminución significativa de la IRLS de 4.5 puntos. La sintomatología mejoró mucho o muchísimo según la CGI-I en un mayor porcentaje de pacientes del grupo de pregabalina con respecto al grupo de placebo (71.4% contra 46.8%, p < 0.001). En comparación con el placebo, la dosis de 0.5 mg de pramipexol, pero no la de 0.25 mg, se asoció con una reducción significativa del puntaje de la IRLS y un mayor porcentaje de personas con mejoría sintomática según la CGI-I.

En el análisis de no inferioridad, se observó una mayor disminución del puntaje en la IRLS con pregabalina que con ambas dosis de pramipexol durante el período de 12 semanas y de 52 semanas, lo cual indicó la superioridad de la primera en comparación con el segundo. El porcentaje de pacientes con mejoría sintomática según la CGI-I después de 12 semanas y 52 semanas fue superior con la pregabalina que con la dosis de 0.25 mg de pramipexol, pero no con la de 0.5 mg.

En los 235 participantes tratados con pregabalina (por 40 o 52 semanas), 5 (2.1%) presentaron empeoramiento iatrogénico en comparación con 12 de 225 que recibieron 0.25 mg de pramipexol (5.3%, p = 0.08) y 18 de 235 tratados con la dosis de 0.5 mg (7.7%, p = 0.001). En los que recibieron tratamiento activo durante el período completo de 52 semanas, se produjo empeoramiento iatrogénico en 176 pacientes tratados con pregabalina (1.7%), en 11 de 167 de los que recibieron la dosis de 0.25 mg de pramipexol (6.6%) y en 16 de 178 de los tratados con la dosis de 0.5 mg de pramipexol (9%). Durante los primeros 6 meses de tratamiento, ninguno de los 176 individuos tratados con pregabalina empeoró, mientras que sí lo hicieron 3 de 167 que recibieron la dosis de 0.25 mg de pramipexol (1.8%) y 2 de 178 de los tratados con la dosis de 0.5 mg (1.1%). Durante las primeras 12 semanas de terapia, sólo se produjo empeoramiento iatrogénico en un paciente que recibió 0.25 mg de pramipexol.

La tasa de interrupción del tratamiento debido a los efectos adversos fue inferior en los pacientes tratados con ambas dosis de pramipexol (18.5% para la dosis de 0.25 mg y 23.9% para la de 0.5 mg) que en los que recibieron pregabalina (27.5%). Las reacciones adversas más frecuentes asociadas con el uso de la pregabalina fueron mareos, somnolencia, fatiga y cefaleas; mientras que con el pramipexol fueron cefaleas, náuseas y fatiga. La mayoría de los efectos adversos (94%) fueron leves a moderados. Hubo 11 casos de ideación suicida, 6 en las personas tratadas con pregabalina, 3 en las que recibieron 0.25 mg de pramipexol y 2 en las tratadas con la dosis de 0.5 mg. Se registró un fallecimiento en un hombre de 77 años en tratamiento con pregabalina (accidente cerebrovascular).

Discusión y conclusión

Comentan los autores que los resultados de su investigación demuestran que la pregabalina en dosis de 300 mg al día, en comparación con el placebo, alivió significativamente los síntomas del SPI después de 12 semanas. Además, produjo significativamente menos casos de empeoramiento iatrogénico en comparación con la dosis de pramipexol de 0.5 mg/día, pero no con la de 0.25 mg/día después de 52 semanas.

Los datos obtenidos permiten extraer 4 conclusiones importantes con respecto al empeoramiento iatrogénico del SPI. En primer lugar, el empeoramiento se relacionó con la medicación dopaminérgica. Segundo, la exposición más prolongada a la medicación incrementó las tasas de empeoramiento. Tercero, su incidencia fue superior con la dosis más alta de pramipexol (0.5 mg); este efecto relacionado con la dosis se había documentado para la levodopa, pero no para un agonista dopaminérgico. Por último, las tasas de empeoramiento a las 52 semanas fueron similares a las informadas en 2 estudios retrospectivos, a largo plazo, no controlados, a pesar de los diferentes métodos y poblaciones evaluadas.

En conclusión, la pregabalina produjo un alivio significativamente superior de los síntomas del SPI en comparación con el placebo y las tasas de empeoramiento iatrogénico fueron significativamente inferiores con respecto a la dosis de 0.5 mg de pramipexol.

SIIC - Sociedad Iberoamericana de Información Científica