|
Resumen
|
INTRODUCCIÓN
El estilo de vida occidental sedentario generó un aumento epidémico de la obesidad estrechamente vinculado con la diabetes tipo 2 (1,2). Asimismo, la prevalencia de disfunción cognitiva y demencia está en aumento y estudios epidemiológicos sugieren una asociación entre la diabetes tipo 2 y el aumento del riesgo de demencia y disfunción cognitiva (3).
El síndrome metabólico (SMet) se considera precursor de la diabetes tipo 2 (4); la obesidad central y la resistencia a la insulina (RI) se reconocen como factores causales importantes en la patogénesis del SMet (5), de modo que a lo largo de varios años se podría desarrollar un estado precursor de la demencia.
Las prolongadas fases prodrómicas que caracterizan a la demencia y a la diabetes tipo 2 dificultan el estudio de los posibles factores de riesgo y su relación temporal (6,7) y en estudios con seguimiento breve las presuntas relaciones pueden no ser fiables. De esta manera, las publicaciones sobre la asociación entre la diabetes tipo 2, el SMet y la disfunción cognitiva son algo contradictorias.
Hasta hace poco el cerebro se consideraba como un órgano insensible a la insulina; sin embargo actualmente se aceptó que la insulina, en parte de origen periférico, actúa a través de sus propios receptores en el cerebro y controla las funciones cognitivas y la memoria (8).
Así podría ser que la RI sea un trastorno que afecta a los receptores periféricos y centrales y la RI cerebral sea parte de un estado preclínico de la enfermedad de Alzheimer (EA) (9). La relación temporal entre el SMet, la RI y la disfunción cognitiva y la demencia se ha cuestionado recientemente (10,11).
Esto impulsó a los autores a efectuar este trabajo, en el que datos obtenidos como parte del estudio The Prospective Epidemiological Risk Factor (PERF), un estudio prospectivo de mujeres posmenopáusicas danesas (12), se evaluaron a fin de analizar la hipótesis sobre la existencia de una relación temporal entre el SMet, la RI y la disfunción cognitiva.
Datos del estudio PERF se emplearon para determinar si existe una asociación entre el SMet o la RI y la deficiencia cognitiva en un seguimiento 15 años después, efectuado sólo con sujetos sin signos de disfunción cognitiva en el examen inicial (n = 1759).
MÉTODOS
♦ El studio Prospective Epidemiological Risk Factor
El estudio Prospective Epidemiological Risk Factor (PERF) un estudio de observación, prospectivo, se diseñó a fin de obtener información sobre enfermedades relacionadas con la edad en mujeres posmenopáusicas. El examen inicial (PERF I) se efectuó entre 1999 y 2001 (n= 5855). Desde 2013 y durante 14 meses se realizó el seguimiento de 2103 participantes (PERF II) (12).
♦ Población del estudio
Este estudio se basó sobre todas las pacientes que finalizaron el examen de seguimiento, PERF II (n = 2103) y de esta población se identificó la muestra a analizar. Se incluyeron todas las mujeres con pruebas válidas al inicio y al seguimiento. Las mujeres calificadas para el análisis fueron 1759.
♦ Disfunción cognitiva
La función cognitiva al inicio y al seguimiento se evaluó con dos pruebas breves de pesquisa cognitiva. La Short Blessed Test (SBT) es una prueba de seis elementos que evalúan la orientación, la concentración y la memoria.
El puntaje es de 0 a 28 y los puntajes más bajos indican mejores resultados. Un umbral ≥10 se identificó como deficiencia cognitiva compatible con demencia (13). La Category Fluency Test (CFT) mide la fluidez verbal normal.
Los sujetos examinados deben nombrar tantos animales como les sea posible en 60 segundos. Los puntajes más altos indican mejores resultados y el umbral recomendado para la demencia es ≤14 (14).
♦ Síndrome metabólico. Valores iniciales
El SMet se definió empleando una versión modificada de la recomendada por la International Diabetes Federation (15). Además del criterio de incorporación de obesidad central los sujetos debían tener dos o más de los siguientes factores de riesgo:
|
El criterio de incorporación de obesidad central sólo se definió por un índice de masa corporal (IMC) >30 kg/m2 y como el tratamiento de la hiperlipidemia no fue parte del cuestionario al inicio, no fue posible determinar si los participantes estaban recibiendo hipolipemiantes.
Se dividió a las personas sin SMet en tres grupos: i) personas con IMC >30kg/m2, y un solo factor de riesgo más; ii) personas con IMC 30kg/m2, pero con 1-4 factores de riesgo para SMet y iii) personas sin ningún factor de riesgo para SMet.
♦ El modelo homeostático para evaluar la RI
El modelo homeostático para evaluar la RI (HOMA-IR, por las siglas del inglés) se empleó para evaluar el grado de RI (16). Se calculó por los valores de la glucemia en ayunas multiplicados por la concentración de insulina dividida por la constante 22,5.
RESULTADOS
De las 1759 mujeres incluidas en el estudio, 136 tenían disfunción cognitiva según la SBT, mientras que 326 se clasificaron con disfunción cognitiva cuando se la determinó mediante la CFT. Un total de 80 personas mostraron signos de disfunción cognitiva en ambas pruebas.
♦ Características de la población del estudio
El promedio de edad al inicio fue de 68 años. El grupo sin insuficiencia cognitiva fue el más joven y el grupo de personas con problemas cognitivos en ambas pruebas fue el más anciano.
La relación entre los puntajes de la SBT y la CFT fue negativa (rho = -0,294 [-0,336 to -18 0,250], p <0,0001).
♦ Asociación entre síndrome metabólico, resistencia a la insulina y disfunción cognitiva
La hiperglucemia en ayunas se asoció con alteración de la CFT que sugiere que la hiperglucemia aumenta el riesgo de disfunción cognitiva. Tener de uno a cinco factores de riesgo metabólico no alteró significativamente el riesgo de disfunción cognitiva en el seguimiento en relación con personas sin factores de riesgo.
En personas con las peores características metabólicas, que tenían los cinco factores de riesgo para SMet, el riesgo de disfunción cognitiva en la fluidez verbal fue tres veces mayor (OR 3,09, IC del 95% 1,09-8,69) en relación con los sujetos que no tenían ninguno de los factores de riesgo de SMet. Sin embargo, el SMet no se asoció con aumento del riesgo de disfunción cognitiva en el seguimiento.
La RI se asoció con aumento del riesgo de disfunción cognitiva, calculada tanto como CFT como con la combinación de la SBT y la CFT. El riesgo de disfunción cognitiva aumentó entre el 8 y el 10% por cada unidad de aumento en el índice HOMA-IR.
DISCUSIÓN
La glucemia en ayunas fue el único factor de riesgo metabólico fuertemente asociado con disfunción cognitiva.
En este estudio se evaluó la relación temporal entre los biomarcadores y los precursores de la diabetes tipo 2 y la disfunción cognitiva y se estimó específicamente si el SMet y la RI se asocian con el desarrollo de disfunción cognitiva.
Según datos de un seguimiento de hasta 15 años está demostrado que i) las pacientes con alteración de la glucemia en ayunas tienen mayores probabilidades de padecer disfunción cognitiva y ii) las pacientes con RI determinada por el índice HOMA-IR tienen mayores probabilidades de padecer disfunción cognitiva.
Mientras que la glucemia en ayunas se asoció específicamente con disfunción en la prueba de fluidez verbal, la RI pareció generar disfunción cognitiva más global, según se determinó por la combinación de dos pruebas breves de pesquisa cognitiva.
El tercer dato importante es que las pacientes con características metabólicas desfavorables, reflejadas por la presencia de varios factores de riesgo metabólico y cardiovascular, tienen 3 – 4 veces mayores probabilidades de padecer disfunción cognitiva que aquellos con características metabólicas ideales. Datos generales sugieren que la RI es más la causa que la consecuencia de la disfunción cognitiva.
La glucemia en ayunas fue el único factor de riesgo metabólico fuertemente asociado con disfunción cognitiva. Cuando ésta se evaluó con la CFT, los pacientes con alteración dela glucemia en ayunas tuvieron un 44% más de probabilidades de disfunción cognitiva en relación con sujetos normoglucémicos.
Si bien la presencia de SMet en sí no parece provocar aumento del riesgo de disfunción cognitiva, los pacientes con características metabólicas desfavorables tienen de tres a cuatro veces más probabilidades de padecer disfunción cognitiva en relación con sujetos con características metabólicas ideales.
La cohorte Framingham mostró recientemente que las mujeres con salud cardiovascular ideal, determinada por una escala de 7 puntos propuesta por la American Heart Association, tienen menor riesgo de demencia, disminución cognitiva y atrofia cerebral (17).
De los siete factores de riesgo que definen las características ideales de salud cardiovascular, cuatro son idénticos o por lo menos muy similares a los que definen el SMet, lo que sugiere que la salud cardiovascular y metabólica están estrechamente ligadas a la salud cerebral.
La resistencia periférica a la insulina altera el transporte de insulina a través de la barrera hematoencefálica. El transporte de insulina disminuye debido a la hiperinsulinemia periférica (18), que puede contribuir directamente a la alteración cognitiva y favorecer la EA (19,20).
Recientemente se señaló que la RI es un factor pronóstico de peor funcionamiento de la memoria debido a la reducción del metabolismo cerebral regional de la glucosa (21), lo que avala a la RI como factor de riesgo para el desarrollo de disfunción cognitiva.
Se considera que los datos presentados en este artículo indican una relación temporal entre la RI y la disfunción cognitiva. No obstante, no es posible descartar la posibilidad de que la demencia o la disfunción cognitiva lleven a un fenotipo diabético y que una alteración de la homeostasis de la insulina, como proceso secundario, pueda acelerar ciertas demencias (22).
La resistencia a la insulina puede ser un mecanismo patológico subyacente compartido, ya que es parte de la fase prodrómica tanto de la diabetes tipo 2 como de la demencia.
La formación de sustancia amiloide es patognomónica de la diabetes tipo 2, así como de la EA: se encuentra polipépetido amiloide en los islotes del páncreas de pacientes con diabetes tipo 2 y β-amiloide en el cerebro de pacientes con EA (23) Estudios anteriores indican una asociación entre los trastornos del sueño y la demencia (25).
Los mecanismos de base de esta asociación son múltiples y se cree que la RI tiene una función importante, aunque aún no se ha aclarado el vínculo causal. La transición de la menopausia se asocia con alteraciones del sueño, que también aumentan el riesgo de diabetes (26,27).
El vínculo observado entre la RI y la disfunción cognitiva podría indicar que la RI es un mecanismo intermedio para la asociación causal entre los trastornos del sueño y la disfunción cognitiva.
La relación pequeña, pero significativa, entre las dos pruebas fue la esperada e indica que estas pruebas no son equivalentes. Esto se reflejó en el efecto de la glucemia en ayunas y la RI sobre la función cognitiva específicamente relacionada con la fluidez verbal.
El funcionamiento de la fluidez verbal se vincula con las zonas de los lóbulos frontal y temporal. Estas zonas son ricas en receptores de la insulina y se halló que se asocian con la función de la memoria (28,30).
Hay varios trastornos neuropatológicos que afectan zonas cerebrales relacionadas con la memoria, siendo la EA uno de ellos. Se halló que una alteración estructural de las redes semánticas ubicadas en zonas de los lóbulos frontal y temporal es característica de la EA incluso en sus etapas tempranas (31,32).
El concepto de medicina de precisión está surgiendo en relación con la prevención y el tratamiento de la EA (33). La abundante evidencia de diversos fenotipos de EA, siendo uno de ellos el fenotipo metabólico, sugiere que es sumamente pertinente en este campo. Un metanálisis reciente indica que fármacos que sensibilizan a la insulina, como la metformina y las tiazolinedionas, podrían ser útiles para prevenir la demencia en pacientes diabéticos (34).
Evidencia de estudios en ratones mostró que el análogo del péptido 1 tipo glucagon liraglutide, otro sensibilizador a la insulina, interactúa directamente con procesos que generan las placas amiloides y los ovillos neurofibrilares, ambos patognomónicos de la EA (35,36). Además, estudios clínicos mostraron efectos promisorios de la insulina intranasal en sujetos con EA y su pródromo, insuficiencia cognitiva leve (37,38) y también en la memoria espacial en hombres jóvenes. (39).
El análisis se limitó a los sujetos que asistieron al examen de seguimiento, por lo tanto el sesgo de selección puede afectar la validez interna y cuestionar la posibilidad de generalizar los resultados, ya que se sabe que la disfunción cognitiva y la demencia afectan el índice de abandono.
Además, los autores basaron su determinación de disfunción cognitiva sobre dos pruebas de pesquisa cognitiva breves en la visita de seguimiento, por lo tanto, no se puede descartar la posibilidad de que la disfunción cognitiva en este estudio pueda ser causada por trastornos reversibles y por lo tanto se genere una clasificación errónea. La exactitud diagnóstica de las dos pruebas en relación con la demencia es excelente (40–43).
Otra limitación es la falta de mediciones repetidas de la glucemia, la insulina y el funcionamiento cognitivo durante todo el período de seguimiento.
CONCLUSIÓN
Los precursores de la diabetes tipo 2; la alteración de la glucemia en ayunas y la RI, se asocian con el aumento del riesgo de desarrollar disfunción cognitiva en mujeres ancianas. Además, las pacientes con características metabólicas desfavorables son más proclives a desarrollar disfunción cognitiva que aquellas con características metabólicas ideales.
Si la asociación observada entre factores de riesgo metabólico y disfunción cognitiva es realmente causal podría sugerir que una proporción significativa de casos de demencia en mujeres se puedan prevenir con la normalización de la homeostasis de la insulina.
Resumen y comentario objetivo: Dr. Ricardo Ferreira