Introducción

Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa (I-SGLT2) constituyen una nueva clase de fármacos cuyo mecanismo de acción comprende la inhibición de la reabsorción de sodio y glucosa en el túbulo renal. Esto conduce a la eliminación de glucosa (glucosuria), lo que mantiene al paciente con glucemia dentro de los parámetros esperados. Estos inhibidores pueden también reducir la secreción de insulina con niveles de glucemia cercanos a los normales debido al bloqueo de la reabsorción a nivel del túbulo renal proximal.

Sin embargo, han surgido algunos problemas con el empleo de los I-SGLT2, probablemente debido a su alto nivel de eficiencia. Las explicaciones para los episodios de cetoacidosis asociados con el empleo de I-SGLT2 comprenden el déficit de insulina debido a la disminución de su secreción o la alteración de la dosificación de la insulina exógena y la lipólisis.

Además, aumentan el riesgo de deshidratación, ya que es posible que las pérdidas no sean compensadas en forma suficiente. Asimismo, el empleo concomitante de otras medicaciones puede contribuir con los efectos adversos de los I-SGLT2. Presentan mayor riesgo los pacientes que toman diuréticos si no reducen la dosis de estos y quienes no incrementan el consumo de líquidos al iniciar los I-SGLT2.

La Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos recientemente modificó el prospecto de los I-SGLT2 y expandió la farmacovigilancia a cinco años para investigar la cetoacidosis asociada con estos agentes. Los autores realizaron la presente revisión de los datos publicados por la FDA, con discusión de las pruebas respecto de la posible etiología.

Métodos

Los datos de los efectos adversos relacionados con los I-SGLT2 se obtuvieron del sistema de informe de eventos adversos de la FDA.

Resultados

♦ Para todos los I-SGLT2

Los informes de los eventos adversos muestran que el empleo de I-SGLT2 no se limitó solo a pacientes con diabetes tipo 2. Los eventos relacionados con I-SGLT2 fueron informados en diferentes grupos de edades tratados con insulina o sin ella.

♦  Empaglifozina

Se informaron 46 casos de cetoacidosis (27 mujeres, 19 varones; edad entre 17 y 71 años), el empleo de insulina se informó en 17 casos (29 no recibían insulina; 16 mujeres y 13 hombres).

Con respecto a los pacientes mayores de 40 años no tratados con insulina, hubo 16 casos; 8 hombres y 8 mujeres. Además, informes adicionales comprendieron acidosis metabólica o acidosis láctica pero no cetoacidosis. Un total de 19 casos fueron por empleo fuera de lo indicado (off-label) con cinco casos de cetoacidosis.

♦ Dapaglifozina

Se informaron 144 casos de cetoacidosis diabética (86 mujeres, 45 hombres, 13 de sexo no especificado; edad entre 14 y 86 años), con empleo de insulina en 43 casos; y 101 casos sin insulina (57 mujeres, 33 hombres y 11 de sexo no especificado).

Para los mayores de 40 años no tratados con insulina, se informaron 51 casos; 36 mujeres y 15 hombres. Unos 20 casos adicionales correspondieron a acidosis láctica o metabólica. Un total de 46 casos fueron por empleo off-label, incluyendo 18 casos asociados con cetoacidosis y dos con cetosis solamente.

♦ Canaglifozina

Se informaron 450 casos de cetoacidosis diabética, en 215 mujeres, 158 varones, 67 de sexo no especificado, con edad entre 16 y 84 años, con empleo de insulina en 171 casos y sin empleo de insulina en 279 casos (128 mujeres, 96 hombres, 55 de sexo no especificado).

Para mayores de 40 años no tratados con insulina, hubo 105 casos, 59 mujeres y 46 hombres. Adicionalmente, 50 casos correspondieron a acidosis láctica o metabólica. Un total de 189 casos correspondieron a empleo off-label, incluyendo 30 casos de cetoacidosis.

Discusión

Hasta el momento de la presente revisión, la FDA enumeró 172 casos de cetoacidosis relacionada con I-SGLT2 en personas mayores de 40 años no tratadas con insulina. Los autores señalan que esto puede considerarse una subestimación del problema para los médicos que tratan pacientes con diabetes tipo 2.

Los autores comentan que los datos informados sugieren que muchos médicos probablemente no están al tanto de las guías actuales en las que se limita el empleo de I-SGLT2 a pacientes con diabetes tipo 2 o están empleando la medicación fuera de lo indicado (off-label), si bien algunos investigadores están considerando este grupo de medicamentos para beneficio potencial en pacientes con diabetes tipo 1.

Asimismo, la comunicación del empleo concomitante de medicación podría ser inadecuada. De acuerdo con la presente base de datos, menos del 10% de los pacientes medicados con I-SGLT2 recibían también estatinas y ácido acetilsalicílico.

Dada la eficacia y seguridad de los I-SGLT2 para pacientes con diabetes tipo 2, la FDA aprobó algunos tratamientos combinados para el control glucémico. Para cada una de estas combinaciones de fármacos, en los estudios clínicos se excluyeron los pacientes con función renal en el límite, debido a preocupaciones respecto de la seguridad o debido a que el esquema terapéutico requiere una adecuada función renal para lograr la eficacia.

Entonces, las combinaciones pasan a utilizarse off-label y tiende a expandirse su empleo a poblaciones no consideradas en los estudios clínicos. Esto puede extender los beneficios a otras poblaciones o no hacerlo, pero puede potencialmente aumentar el riesgo de perjuicios.

Estos problemas asociados con las medicaciones pueden conocerse mediante informe de casos, y bases de datos o registros como el sistema de informe de eventos adversos de la FDA.

Actualmente se están publicando estudios cortos de terapia antidiabética triple en los que se limita la inclusión a pacientes con tasa de filtrado glomerular estimada (TFGe) > 60. Los I-SGLT2 presentan menor eficacia en caso de compromiso de la función renal, debido a la inadecuada filtración de glucosa por el glomérulo, con lo que no se reduce la glucemia.

Por otro lado, la combinación de I-SGLT2 con metformina puede aumentar el riesgo en poblaciones de edad avanzada o con función renal limítrofe. No se han publicado estudios que demostraran beneficio con ninguno de estos agentes solos o en combinación para pacientes con insuficiencia renal moderada a grave (TFGe < 60).

Con respecto a la cetoacidosis, las publicaciones indican que en la cetosis relacionada con I-SGLT2, la hiperglucemia se corrige mediante la glucosuria elevada o una dieta baja en carbohidratos, con la consiguiente cetosis debido a la secreción inadecuada de insulina y a resistencia a la insulina.

Los I-SGLT2 pueden reducir la excreción urinaria de cetonas, con lo que se elimina un signo estándar de lipólisis en el contexto de déficit de insulina con exceso de glucagón o sin él.

Los pacientes con diabetes tipo 2 presentan riesgo de cetoacidosis si la secreción pancreática de insulina se encuentra inhibida por la hipopotasemia inducida por los efectos combinados de I-SGLT2 y diuréticos como hidroclorotiazida, clortalidona o metolazona.

La secreción de insulina puede inhibirse por la depleción de potasio secundaria al efecto de la hidroclorotiazida o a la depleción de sodio secundaria a una dieta baja en sodio, en forma independiente de los niveles de aldosterona.

En poblaciones europeas y africanas se ha descripto susceptibilidad genética a la hipopotasemia por hidroclorotiazida. Sin embargo, algunos estudios mostraron reducción de la secreción de insulina y aumento de la resistencia a la insulina inducidas por aldosterona.

El empleo de fármacos que bloquean el sistema angiotensina-aldosterona puede contribuir con el control glucémico dado que el exceso de aldosterona tiene un efecto negativo sobre la sensibilidad y secreción de insulina.

El exceso de glucagón puede explicar también la lipólisis, con producción de cetonas. En un estudio con células alfa, se identificó un receptor de SGLT2 que estimula la secreción de potasio con la entrada de calcio, lo que previene la secreción de glucagón.

Al inhibir este receptor, el ingreso de potasio con la liberación de calcio resulta en la secreción de glucagón. Por lo tanto, con I-SGLT2 puede haber disminución de la oxidación de la glucosa con aumento de la oxidación de ácidos grados al disminuir la secreción de insulina y aumentar la secreción glucagón.

Los mecanismos implicados tanto en la inhibición de la función de la célula beta y en la disminución de la sensibilidad a la insulina pueden implicar canales de potasio dependientes de ATP. El empleo cuidadoso de sulfonilureas puede resultar protector al inhibir la secreción de glucagón mientras se estimula la secreción de insulina. No obstante, las estatinas pueden reducir la secreción de insulina.

En síntesis, en caso de que la secreción de glucosa persista en el túbulo proximal puede producirse cetoacidosis con niveles de glucemia relativamente normales, y en caso de deshidratación que conduzca a disminución de la eliminación renal de glucosa y cetonas, puede haber cetoacidosis hiperglucémica sin la detección de cetonas en orina.

El inicio del empleo de I-SGLT2 en pacientes con diabetes tipo 2 debe ser más cauteloso en aquellos que también reciben diuréticos y estatinas. Este riesgo puede acentuarse en los ancianos. En definitiva, los pacientes pueden presentar acidosis por múltiples causas tales como la acumulación de cetonas (I-SGLT2) y ácido láctico (metformina) así como por la pérdida de bicarbonato por el tracto gastrointestinal con el empleo de metformina.

♦ SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica