► Introducción y objetivos
Los pacientes con diabetes mellitus (DM) tienen un riesgo elevado de presentar eventos cardiovasculares (ECV). Un primer estudio de grandes dimensiones con seguimiento de más de 10 años en más de 5000 diabéticos con sobrepeso había comprobado que los cambios aislados en el estilo de vida sin una intervención farmacológica no lograban reducir los ECV, e incluso se pudo homologar el riesgo CV de los diabéticos a los no diabéticos que ya habían tenido un ECV (aproximadamente 20% a 10 años).
Luego se desarrollaron otros ensayos clínicos aleatorizados como el UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), donde se comprobó que diferentes esquemas farmacoterapéuticos se asociaron con reducción de eventos microvasculares, acorde con una reducción significativa de los niveles de hemoglobina glicosilada. Sin embargo, en los grandes ensayos clínicos más recientes que evaluaron la seguridad de cada fármaco en particular no se pudo comprobar un impacto relevante en la tasa de ECV.
En los últimos años se incrementó la investigación acerca del impacto cardiovascular de los fármacos antidiabéticos, en parte debido a la solicitud de la Food and Drug Administration en 2008, la cual indicó que cualquier estudio en un nuevo fármaco para la diabetes debía reportar eventos cardiovasculares antes de su aprobación.
Este comunicado fue realizando principalmente como reacción ante lo ocurrido con un ensayo clínico aleatorizado con pioglitazona en comparación con placebo en pacientes de alto riesgo CV, donde el fármaco presentó paradojalmente mayor tasa de efectos adversos, principalmente de insuficiencia cardíaca (IC), que opacó el beneficio observado en un criterio secundario de valoración importante (redujo el compuesto de muerte, infarto y eventos cerebrovasculares).
Antes de ello, un análisis secundario del estudio UKPDS había comprobado que la metformina presentaba beneficios cardiovasculares, principalmente en obesos, pero la asociación de metformina con sulfonilurea podría incrementar el riesgo.
Por otro lado, se desarrolló un nuevo grupo de medicamentos orales para la diabetes, llamados inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2) que ha demostrado una reducción significativa de las hospitalizaciones por IC y de la morbimortalidad cardiovascular.
El objetivo de los autores fue revisar el mecanismo de acción de los inhibidores SGLT2 y sus beneficios cardiovasculares, particularmente de la empagliflozina.
► Inhibidores SGLT2
Como efecto de clase se describe una reducción de la glucemia por aumentar la glucosuria
Los SGLT son un grupo de proteínas que facilitan la difusión de la glucosa a través de la membrana celular y que participan en la homeostasis de la glucosa. El SGLT1 y el SGLT2 son transportadores de membrana que se acoplan a la glucosa y la trasladan en contra de su gradiente de concentración hacia la luz del túbulo renal, con influjo de sodio a través de la membrana bajo su gradiente electroquímico. El principal sitio de expresión de SGLT2 es a nivel de las células del epitelio tubular renal, en la membrana luminal del segmento S1S2 del túbulo contorneado proximal.
En condiciones fisiológicas, el SGLT2 es responsable de un 97% de la reabsorción de la glucosa que llega a la luz tubular por filtrado glomerular. En modelos con animales y seres humanos se comprobó un incremento en la expresión de SGLT2 ante la hiperglucemia persistente, y dicha “maladaptación” con mayor reabsorción de glucosa posee implicaciones clínicas relevantes en sujetos con diabetes.
En los últimos años se desarrollaron fármacos capaces de inhibir el SGLT2, llamados “gliflozinas”. En Estados Unidos ya se ha aprobado la comercialización de canagliflozina, dapagliflozina, y empagliflozina. En Japón se autorizó el uso de ipragliflozina, tofogliflozina y luseogliflozina.
Como efecto de clase se describe una reducción de la glucemia por aumentar la glucosuria, con una reducción de la fracción de glucosa reabsorbida del 40 al 50%, en forma independiente de la acción de la insulina. Se produce habitualmente una pérdida urinaria de glucosa de 40 a 80 g/día, con una reducción promedio de 0.7 a 0.9% en los niveles de hemoglobina glucosilada. El tratamiento crónico con inhibidores SGLT2 se asocia también con una reducción del peso de 2 a 3 kg.
Otro efecto relevante es un incremento en la diuresis osmótica, por mayor carga tubular de glucosa y la menor reabsorción de sodio en el túbulo contorneado proximal. Se asume que este efecto diurético contribuye con la pérdida de peso inicial por una reducción en el volumen extracelular, y también provoca una reducción de la presión arterial sistólica entre 3 y 5 mm Hg.
La hiperglucemia provoca estimulación del sistema renina angiotensina aldosterona, y con el uso de estos fármacos dicha estimulación se reduce. Por otro lado, al reducir la “glucotoxicidad”, mejora la resistencia a la insulina (esto se observa incluso en las primeras dos semanas de tratamiento con dapagliflozina). Todos estos efectos parecen ser efectos de clase, y el gran interrogante es si dichos puntos subrogados pueden reflejarse en criterios de valoración duros como reducción de ECV. El ensayo clínico EMPA-REG OUTCOME con empagliflozina contestó dichas preguntas.
► El ensayo clínico EMPA-REG
Se trató de un ensayo clínico de distribución aleatoria y a doble ciego en sujetos diabéticos y con elevado riesgo CV (antecedente de infarto, angioplastia, hospitalización por evento coronario, accidente cerebrovascular o enfermedad vascular periférica). Se reclutaron más de 7000 sujetos en 42 países, y se utilizó placebo, empagliflozina 10 mg, o 25 mg en una única toma diaria, por 3 años.
El criterio principal de valoración fue el compuesto de muerte de causa cardiovascular, infarto no fatal o accidente cerebrovascular no fatal, y se redujo de 12.1% con placebo a 10.5% con empagliflozina (reducción relativa 14%, p = 0.04), con una gran reducción en la muerte cardiovascular (38%), muerte por cualquier causa (32%) y hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca (35%).
Además, se observó una reducción en los factores de riesgo CV como el peso, la circunferencia de cintura y la presión sistólica. El número necesario por tratar (NNT) para reducir una muerte por cualquier causa fue de 38 pacientes a 3 años, y del compuesto de ECV de 63 casos por 3 años de seguimiento. Los efectos adversos sigificativos fueron las infecciones genitales (6.4% con emagliflozina contra 1.8% con placebo) tanto en hombres como mujeres, y urosepsis (0.4% y 0.1%, respectivamente).
► Beneficios cardiovasculares y sus posibles mecanismos
Se ha descripto una reducción de la presión sistólica, de la rigidez aórtica, las calorías, el peso corporal, la glucemia y un incremento en la diuresis osmótica. La relevancia de los factores de riesgo CV modificables es tal que representa hasta el 90% del riesgo de infarto en el estudio multinacional INTERHEART.
En publicaciones más recientes se observó que la empagliflozina podría presentar beneficios extracardíacos, antifibróticos y antiinflamatorios, como la reducción de la proteína de los monocitos MCP1, moléculas de adhesión, inhibidor del activador del plasminógeno, factor transformante beta y factor de crecimiento del tejido conectivo.
► Insuficiencia cardíaca y empagliflozina
Las hospitalizaciones por IC son uno de los determinantes principales de morbimortalidad en los diabéticos. El ensayo clínico con empagliflozina demostró una rápida reducción en las hospitalizaciones por IC, que podría deberse a la reducción de la presión de fin de diástole que ocurre en diabéticos hipertensos, y se sugiere que este efecto es mediado por la diuresis osmótica.
Según la información actual, aproximadamente la mitad de los sujetos hipertensos presenta algún grado de disfunción diastólica, y ésta se acompaña de un incremento en la mortalidad de aproximadamente 10 veces. Los tratamientos para este tipo de casos son la diuresis y la reducción en la presión, y ambos son posibles con empagliflozina.
Uno de los determinantes de la disfunción diastólica en hipertensos es la rigidez de la pared de las arterias, y esto puede ser evaluado mediante la presión del pulso, que parece predecir eventos cardiovasculares más allá de los factores clásicos. Los diabéticos sin hipertensión también presentan disfunción diastólica, que podría atribuirse a los productos de glucosilación avanzada, que pueden provocar daño microvascular y otros diversos mecanismos.
► Descenso de peso
A diferencia de la insulina o las sulfonilureas, los inhibidores SGLT2 presentaron un descenso en promedio de 1.84 kg, y se debe principalmente a la pérdida de grasa corporal, lo que se asocia con una disminución de la circunferencia de cintura.
► Conclusiones
Los inhibidores SGLT2 son una clase de fármacos revolucionarios para el tratamiento de la diabetes, ya que se comprobó una reducción importante en puntos subrogados y en ECV.
♦ SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica