Introducción

La obesidad infantil se asocia con un riesgo elevado de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y enfermedad cardiovascular a edades más avanzadas. Aproximadamente el 3% de la población mundial tiene diabetes, y se espera que esta cifra aumente al 4,4% (366 millones) para el año 2.030. Estudios longitudinales han demostrado que la obesidad infantil aumenta el riesgo de DM2 predominantemente a través de la continuidad de la obesidad a lo largo de los años y en la vida adulta.

Durante la infancia, los mayores índices de masa corporal (IMC) se asocian con aumentos concomitantes en los factores de riesgo para enfermedad posterior, y los jóvenes con mayor adiposidad son más propensos a desarrollar resistencia a la insulina y prediabetes.

La DM2 se desarrolla en los que continúan ganando peso y en aquellos con susceptibilidad genética para una secreción reducida de insulina compensatoria en respuesta a la resistencia periférica a la insulina. La DM2 en la población pediátrica también ha surgido como un problema de salud significativo, haciendo necesario el desarrollo de nuevas directrices para su manejo.

Con la alta prevalencia de obesidad infantil, los pediatras se encuentran rutinariamente con pacientes obesos en la práctica clínica, y, sin embargo, a pesar de las guías, pocos reportan sentirse competentes en el manejo de las comorbilidades.

En la evaluación del riesgo de DM2 se recomienda rutinariamente la medición de la concentración de insulina en ayunas, como un marcador sustituto de la resistencia a la insulina, junto a las medidas del metabolismo de la glucosa. Sin embargo, los consensos actuales de las principales guías afirman que "no hay justificación para la evaluación o screening de la resistencia a la insulina en los niños, incluso en los que son obesos”. Las razones de esta pauta son la falta de datos normativos, la variedad de métodos utilizados para medir la resistencia a la insulina, y, más importante, la falta de  estudios longitudinales adecuados que relacionen la resistencia a la insulina en la infancia con los resultados a largo plazo.

"La pubertad induce a una reducción significativa en la sensibilidad a la insulina"

Además, se ha demostrado que la insulina en ayunas sólo se correlaciona moderadamente con la sensibilidad a la insulina (según lo determinado por estudios restringidos a hiperinsulinémicos-euglucémicos) en adolescentes, y debido a que la pubertad induce a una reducción significativa en la sensibilidad a la insulina, los puntos de corte acordados para las concentraciones de insulina en ayunas a lo largo de la infancia y la adolescencia no han sido establecidos. Por lo tanto, es importante determinar la asociación entre los niveles de insulina en ayunas en la infancia y el riesgo posterior de DM2, a través de estudios longitudinales apropiadamente diseñados.

Los autores demostraron anteriormente en el Estudio de Riesgo Cardiovascular en Jóvenes Finlandeses (ERCJF) que los altos niveles de insulina en la juventud predicen el riesgo de síndrome metabólico en adultos jóvenes. El presente análisis aprovecha el último seguimiento prolongado de esta cohorte, teniendo como objetivo primario evaluar la asociación entre las mediciones de la insulina en ayunas en la infancia y el desarrollo de DM2 a principios y mediados de la vida adulta.

Métodos
Participantes

La población del estudio consistió en los participantes del  ERCJF, un estudio de seguimiento basado en población sobre factores de riesgo cardiovascular en Finlandia. El primer estudio transversal se realizó en 1980. En total 4.320 niños y adolescentes de 3, 6, 9, 12, 15, y 18 años de edad fueron escogidos al azar del registro de población de estas áreas para generar una muestra representativa de los niños finlandeses. De estos niños, 3596 (83%) participaron en el estudio original.

Desde entonces, se han realizado seguimientos regulares. En los presentes análisis, se incluyeron datos de 2478 participantes enrolados en el ERCJF con edades de 3 a 18 años en 1980 y que tuvieron seguimiento para DM2 en las encuestas de adultos de 2001, 2007 o 2011 (a la edad de 24 a 49 años). El estudio recibió la aprobación ética, y se obtuvo consentimiento informado por escrito de los sujetos de estudio, o de sus padres, para cada uno de los exámenes.

Medidas

Se midió la altura considerando los 0,5 cm más cercanos mediante el uso de un estadímetro de pared (Seca, China, CA), y se midió el peso al 0,1 kg más cercano con una escala digital. El estado de peso saludable, sobrepeso, u obesidad en la infancia se definió en base a los puntos de corte del IMC específicos por edad y sexo desarrollados por Cole y colaboradores.

La concentración de insulina sérica se midió en 1 laboratorio utilizando una modificación del método de inmunoensayo de Herbert y col. en la infancia (1980, 1983, y 1986) y mediante un kit de inmunoensayo enzimático de micropartículas (Laboratorios Abbott, Chicago, IL) en la edad adulta (2001, 2007, y 2011). Las correcciones para los cambios entre ensayos en los valores de insulina en la década de 1980 se realizaron en ese momento. Los autores utilizaron una ecuación para corregir los resultados entre 2001 y 2007 debido a los cambios en la estandarización del método realizados por el fabricante del reactivo.

Este cambio fue puramente técnico y no cambió el rendimiento del método. Según el fabricante, el cambio esperado sería de -24%, y una prueba interna mostró un cambio promedio de -19%. Una segunda ecuación se utilizó entonces para corregir los cambios en los resultados del ensayo  en 2007 y 2011, dado que en este último año se utilizó otro ensayo y otro instrumento. Dado que ambos ensayos e instrumentos eran del mismo fabricante y tenían la misma estandarización, no se esperaron diferencias en la especificidad o en la precisión. En las pruebas, se halló que el cambio promedio en el nivel de análisis era del 2%.

Se determinó la etapa puberal (prepuberal, peripuberal, o pospuberal) al inicio del estudio mediante el uso de la Escala de Tanner. No se realizaron mediciones orquidométricas formales. Se consideraron niños prepúberes aquellos sin evidencia de crecimiento de vello púbico y de desarrollo de los senos en las niñas o apariencia genital prepuberal en varones.

Se consideraron adolescentes peripúberes a los jóvenes con evidencia de vello púbico o desarrollo de los senos y de los genitales. Esta definición incluyó a aquellos con pubarca como estado peripuberal (en ausencia de una pubertad verdadera), ya que la adrenarca se asocia con aumento de los niveles de insulina. Aquellos con pubertad completa fueron clasificados como pospúberes.

Se obtuvo información relacionada con la historia parental de DM2 a partir de los datos de cuestionarios realizados a los padres; los clasificados como con una historia familiar de DM2 tenían a su madre o a su padre afectados.

Definición de DM2 en la adultez

La DM2 se definió en el seguimiento como un nivel de glucosa plasmática en ayunas ≥ 7 mmol/L o 126 mg (en ausencia de diabetes mellitus tipo 1), de acuerdo con los criterios de la Asociación Americana de Diabetes. El participante también era clasificado con DM2 si tenía una hemoglobina A1c ≥ 6,5% (48 mmol/mmol), un informe diagnóstico realizado por un médico, o si estaba tomando un hipoglucemiante oral.

Análisis estadísticos

Todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando Stata 10 o 12 (Stata Corp, College Station, TX). La significación estadística se infirió a un valor de P de 2 colas < 0,05.

Características de los participantes

Las características de los participantes se presentaron como medias (DE) o medianas (rangos intercuartílicos) para las variables normales o continuas sesgadas, respectivamente, y como porcentajes para las variables dicotómicas. Para la comparación estadística de las características de los participantes, se utilizaron pruebas t y análisis x2 para las variables continuas y dicotómicas.

Nivel de insulina en ayunas e IMC en la infancia como medidas de riesgo para DM2 en la edad adulta

Inicialmente se evaluó la insulina en ayunas en la infancia como variable continua (puntaje z específico para etapa puberal y sexo) y dicotómica (percentilo 95 determinado por estadio puberal y sexo en la presente cohorte). Los límites del percentilo 95 para los participantes masculinos prepúberes, peripúberes, y pospúberes fueron de 13 UI/L, 19 UI/L, y 21,5 UI/L, mientras que los valores para los participantes del sexo femenino fueron 13,5 UI/L, 25,5 UI/L, y 23,5 UI/L, respectivamente.

Se estimaron los riesgos relativos (RR) y los intervalos de confianza del 95% (IC 95%) mediante regresión de Poisson con errores estándar robustos para examinar la asociación entre los niveles de insulina en la infancia (variable continua y dicotómica) y el resultado dicotómico de la DM2 del adulto.

Debido a que no hubo una interacción significativa entre la insulina de la infancia y la edad (P = 0,01), y a que el efecto fue más fuerte entre las cohortes menores de 2 años de edad, los análisis se estratificaron en 2 grupos según la edad del niño (3-6 años y 9-18 años). La asociación entre cada variable de  insulina del niño y la DM2 posterior se examinó con el uso de los 4 modelos siguientes. El Modelo 1 ajustado por edad, sexo, y duración del seguimiento. El Modelo 2 ajustado para estas variables y el IMC del niño. El Modelo 3 ajustado por las variables del modelo 2 y la historia familiar de DM2.

Se realizaron análisis similares, reemplazando IMC por insulina y ajustando por los valores de insulina del niño y la historia parental de DM2, en los Modelos 2 y 3. El enfoque dicotómico de la variable de predicción IMC comparó niños con "peso normal" y niños "con sobrepeso/obesidad", usando puntos de corte definidos por Cole y col.

Análisis del curso de vida de los niveles de insulina en ayunas y del IMC en la DM2 del adulto

Usando un modelo mixto multinivel con estimación de máxima verosimilitud, los autores compararon las trayectorias de los factores de riesgo insulina en ayunas e IMC en función de la edad para 2 grupos: aquellos con DM2 y aquellos sin DM2 en la edad adulta. Este enfoque admite datos faltantes (suponiendo que faltan al azar) y tiene en cuenta las correlaciones entre medidas repetidas en el mismo individuo.

Todos los análisis fueron ajustados por sexo y tiempo (variable de edad categórica), y los modelos para la insulina en ayunas y el IMC fueron ajustados mutuamente para el otro factor. El coeficiente β resultante representa la carga acumulada de insulina en ayunas e IMC en la DM2. Posteriormente, se proyectó una interacción entre el grupo con diabetes y el tiempo para comparar la trayectoria del factor de riesgo (insulina o IMC) entre los grupos con diabetes. Estos análisis indican la edad en la que las diferencias en los factores de riesgo entre grupos pueden ser identificadas. En todos los modelos se utilizó una matriz de covarianza no estructurada.

Resultados
Características de los participantes

La media (DE) de tiempo entre el inicio y el seguimiento fue de 29,1 (3,3) años, oscilando entre 21 a 31 años. Hubo 84 casos de DM2 en la vida adulta. Como era de esperar, las personas con DM2 tenían un IMC significativamente mayor (IMC medio adulto 31,3 vs. 25,6 [P < 0,001] e IMC medio de la juventud 20 vs. 17,8 [P < 0,001]) que aquellos sin DM2.

El porcentaje de niños con sobrepeso u obesidad de los 3 a los 6 años de edad fue del 1,5% (12/795), y del 4,3% de los 9  hasta los 18 años de edad (72/1683). Además, hubo una mayor proporción de adultos con DM2 que tenían sobrepeso u obesidad siendo niños, en comparación con aquellos con peso saludable (8,9% vs. 2,9%, respectivamente; x2 P < 0,001). Las personas con antecedentes familiares de DM2 fueron también más propensos a desarrollar DM2 en la vida adulta (12,1% vs. 3,2%; x2 P < 0,001).

Niveles de insulina en ayunas de la infancia y la adolescencia y riesgo de DM2 en la vida adulta

Se observó una asociación significativa entre los valores de insulina en ayunas en la primera infancia (3-6 años de edad) y el desarrollo de DM2 en la vida adulta, que se mantuvo así después de ajustar por edad, sexo, duración del seguimiento, IMC del niño, e historia parental de DM2.

En los niños mayores y adolescentes (9-18 años) se observó una asociación significativa entre los valores de insulina en ayunas y el desarrollo posterior de DM2  después de ajustar por sexo, edad, y duración del seguimiento, pero esta asociación se convirtió en insignificante después de ajustar por el IMC del niño. Se observaron resultados similares cuando las medidas de insulina en ayunas fueron dicotomizadas en dos grupos: insulina normal o alta (en base a los percentilos 95 para estado puberal y sexo).

IMC en la infancia y la adolescencia y riesgo de DM2 en la vida adulta

Análisis similares a los descriptos previamente, pero para el IMC, mostraron resultados opuestos para los grupos de edad. Aquí, se observó una asociación significativa entre el IMC en la infancia tardía y la adolescencia (edad 9-18 años) y la DM2 en la vida adulta, que se mantuvo significativa después de ajustar por edad, sexo, duración del seguimiento, nivel de insulina del niño, e historia parental de DM2.

En los niños más pequeños, sin embargo, no se observaron asociaciones significativas entre el IMC y el riesgo posterior de DM2. Los resultados fueron similares cuando el IMC se dividió en categorías de "peso normal" o "sobrepeso/obesidad", según lo definido por Cole y col.

De los 84 participantes que desarrollaron DM2 en la vida adulta, 61 tenían valores de insulina e IMC normales en la infancia. Sin embargo, sólo el 8,2% de la cohorte tenía sobrepeso u obesidad al inicio del estudio, y esto impidió realizar análisis sobre el valor adicional de los niveles de insulina en ayunas en el riesgo posterior de DM2 en este grupo. Sin embargo, en todo el conjunto de la cohorte, no hubo una interacción significativa entre la insulina y el IMC en los modelos continuos o categóricos (todos P < 0,21).

Análisis del curso de vida de los niveles de insulina en ayunas y del IMC en adultos con DM2

Los participantes con DM2 en la edad adulta tuvieron, en promedio, niveles medios mayores de insulina en ayunas (1,55 UI/L; IC 95%:1,42 a 1,69; P < 0,001) y de IMC (1,28; IC 95%, 0,62 -1,95; P < 0,001) a lo largo de su vida. Aunque estos coeficientes se redujeron en ~ 20% cuando la insulina en ayunas y el IMC se incluyeron en el mismo modelo, se mantuvieron  las diferencias significativas independientes entre aquellos con y sin DM2.

Independientemente del IMC, las personas con DM2 en la edad adulta tenían niveles elevados de insulina en ayunas  en la primera infancia y la edad adulta, pero no en los años peripuberales. Sin embargo, las diferencias en el IMC tendieron a surgir durante la adolescencia, convirtiéndose en significativas a partir de los 15 años de edad. Una vez más, en estos análisis no se observó ninguna interacción significativa entre la insulina en ayunas y el IMC.

Discusión

La alta prevalencia de la obesidad infantil, junto con sus vínculos reconocidos con la resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2, ha llevado a una mayor conciencia de que los niveles de insulina en ayunas pueden ser un indicador útil del riesgo a largo plazo de desarrollo de DM2, incluso entre los jóvenes no obesos.

Existe cierta falta de datos longitudinales que vinculen los niveles de insulina en la infancia con la DM2 posterior. En este estudio los autores investigaron la asociación entre los niveles de insulina en ayunas en la infancia y el desarrollo posterior de DM2, junto con las medidas del  IMC en la infancia, en una cohorte longitudinal de individuos finlandeses.

Dado que durante la pubertad se reduce la sensibilidad a la insulina, los autores eligieron examinar las asociaciones entre la insulina y el IMC con la DM2 posterior en 2 categorías de edad distintas: de 3 a 6 años y de 9 a 18 años de edad. Se observaron asociaciones claras entre los niveles de insulina recogidos en la primera infancia y el riesgo posterior de DM2, que fueron independientes de los efectos del IMC, mientras que los valores de insulina entre las edades de 9 a 18 años no se asociaron con un riesgo posterior de DM2. En lugar de ello, en este último grupo el IMC pareció estar mejor asociado con el desarrollo posterior de DM2, en consistencia con un informe anterior que examinó las asociaciones entre el síndrome metabólico pediátrico y los factores de riesgo para enfermedad cardiovascular y DM2 más tarde en la vida.

Tres grandes estudios examinaron previamente la asociación entre los niveles de insulina en la infancia y el desarrollo posterior de DM2. Nguyen y col. mostraron que los niños en el decil más alto de insulina eran 0,5 veces más propensos a desarrollar DM2 que aquellos con un valor más bajo de insulina en 1.120 participantes del Estudio Bogalusa Heart, mientras que Morrison y col. demostraron entre 556 escolares de América del Norte que las concentraciones de insulina en ayunas a la edad de 10 años predijeron el desarrollo de DM2 a una edad media de 24 años. Sin embargo, ambos estudios fueron bi-raciales y tuvieron pocos participantes con DM2 en la vida adulta (n = 25 y 11, respectivamente).

Un tercer estudio, en Indios Pima, demostró que las elevadas concentraciones de insulina en ayunas en la infancia y la adolescencia también se asociaron con un riesgo elevado de desarrollo de DM2 pero sólo sobre un corto período de seguimiento de 8 años. No hay estudios hasta la fecha que hayan examinado estas asociaciones en individuos de raza blanca, en ausencia de un mayor riesgo de DM2 derivado étnicamente.

El hallazgo de que los niveles de insulina en niños mayores y adolescentes no se asocian con DM2 a largo plazo puede estar simplemente relacionado con el aumento general de los niveles de insulina en ayunas visto en adolescentes peripúberes, que potencialmente pueden enmascarar aumentos patológicos de los niveles de insulina.

Curiosamente, sin embargo, se mantuvieron estas asociaciones cuando los niveles de insulina se dicotomizaron en normales o altos utilizando el percentilo 95 para estadio puberal y sexo. Además, se realizaron análisis independientes del curso de vida, que evaluaron la asociación entre las concentraciones de insulina en ayunas a diferentes edades de la infancia con aquellos con y sin DM2 en la edad adulta, y estos análisis mostraron que el aumento de las concentraciones de insulina en ayunas a los 3 y 6 años de edad, pero no más allá de este periodo, se asoció claramente con DM2 posterior.

La insulina en ayunas se convirtió de nuevo en discriminatoria sólo en adultos ≥ 33 años de edad. Estos hallazgos, junto con el hecho de que las tres cuartas partes de los que desarrollaron DM2 en la vida adulta en esta cohorte eran de peso normal y tenían niveles de insulina normales en la infancia, sugieren que los valores de insulina en ayunas no son útiles en niños mayores y adolescentes para la determinación del riesgo posterior de DM2. Este nuevo hallazgo apoya el supuesto actual de que, a nivel poblacional, "no hay justificación para el cribado de la resistencia a la insulina en niños, incluso en aquellos que son obesos".

La principal fortaleza de este estudio es el gran tamaño de la cohorte, con medidas basales en la infancia y un período suficiente de seguimiento durante el cual un número significativo de participantes desarrolló DM2. La cohorte está bien descripta y tiene una etnicidad uniforme, logrando importantes descubrimientos. El acceso a datos bien definidos sobre variables importantes que afectan la sensibilidad a la insulina y el riesgo de diabetes, como la etapa puberal y la historia familiar de DM2, permitió que los análisis se realizaran con la debida consideración de los factores de confusión importantes.

Los autores también fueron capaces de realizar análisis del curso de vida, lo que significó que los resultados no fueran inferidos a partir de una sola medida de insulina en ayunas en la infancia. Los análisis se restringieron a la insulina en ayunas sin tener en cuenta los cambios en el metabolismo de la glucosa, ya que los valores de hemoglobina A1c no estaban disponibles en puntos de tiempo tempranos dentro del estudio, y a que el modelo homeostático de evaluación de la resistencia a la insulina (que representa las variaciones en la insulina y la glucosa) no ha demostrado ser más reflexivo de la sensibilidad a la insulina en poblaciones normales de niños que la insulina en ayunas sola.

Sin embargo, existen varias limitaciones en este estudio, de las cuales se destacan las más importantes. Primero, los datos de grandes cohortes longitudinales pueden no ser trasladables a evaluaciones individuales en la práctica clínica. En segundo lugar, la tasa de prevalencia de sobrepeso y obesidad en la cohorte al inicio del estudio fue baja, en comparación con las tasas actuales.

Por lo tanto, los autores mantuvieron los análisis para evaluar la asociación entre los niveles de insulina en ayunas en la infancia con la DM2 posterior en toda la cohorte, dado que muchos investigadores están comenzando a utilizar los niveles de insulina en ayunas en niños con peso normal como un indicador del riesgo de DM2 a largo plazo.

En tercer lugar, el número de casos de DM2 en la edad adulta en esta cohorte está justo en el nivel suficiente como para ser evaluado como una variable de resultado. Con el tiempo se esperan más casos, y será necesario repetir análisis de este tipo.

En cuarto lugar, se reconoce que el IMC puede no ser la mejor medida de adiposidad. Aunque una medida más apropiada,  como la circunferencia de la cintura, podría haber sido útil, no se contó con este dato en la infancia en los participantes del ERCJF. Sin embargo, los resultados de los análisis de sensibilidad  ajustados por la suma de las medidas de los pliegues cutáneos (tríceps y subescapular) recogidas al inicio fueron esencialmente similares a los mostrados (datos no expuestos). En términos de variabilidad de las medidas de insulina a través del tiempo, se aplicaron correcciones en los años 1980 y 2000 para lograr consistencia, pero a causa de las diferencias entre  ensayos en los años 1980 y 2000, fue imposible proporcionar un factor de corrección para permitir una coherencia absoluta entre décadas.

Los autores no fueron capaces de realizar estudios comparativos, y no hay información en la literatura que compare las dos técnicas de ensayo. Sin embargo, a medida que se desarrollan nuevos métodos, éstos generalmente se vuelven más sensibles, específicos y exactos que los métodos más antiguos. Los autores observaron diferencias significativas en los valores de insulina en la década de 1980 entre los que desarrollaron y no desarrollaron DM2 más tarde en la vida, y este hallazgo sugiere que la exactitud de los valores de insulina medidos en la década de 1980 fue suficiente como para limitar el error y permitir que se observen estos efectos.

Por el contrario, si no se hubieran encontrado diferencias en la infancia, entonces se podría argumentar que esto podría ser el resultado de las inexactitudes en los ensayos de insulina en ese momento. Sin embargo, este no fue el caso. Finalmente, aunque la inspección visual del estado puberal por un médico capacitado es más confiable que las medidas auto-reportadas, no se midió el volumen testicular, y esto puede haber afectado la estadificación puberal utilizada en los análisis.

En conclusión, los autores reportan que las concentraciones elevadas de insulina en ayunas en niños pequeños pueden ser útiles para determinar quién corre mayor riesgo de desarrollo de DM2 en la vida adulta. En los niños mayores y adolescentes no hubo una  asociación clara entre los niveles de insulina y el desarrollo posterior de DM2; sin embargo, estas asociaciones se observaron con el IMC. Tomados en conjunto, estos datos sugieren que debe tenerse precaución en la interpretación de los niveles elevados de insulina en ayunas en los niños mayores y adolescentes como un indicador de riesgo para el desarrollo posterior de DM2.

Comentario: En los últimos años se ha observado un aumento considerable de la prevalencia de la obesidad infantil, convirtiéndose en un importante problema de salud pública. El aumento persistente de la insulina en ayunas en la infancia, junto con un índice de masa corporal elevado, puede considerarse un indicador útil del riesgo de desarrollo posterior de diabetes tipo 2 en la edad adulta, sobre todo en niños pequeños. La relación entre los niveles elevados de insulina y el riesgo de DM2 posterior debe ser considerada en nuevos estudios de población a fin de evaluar su efecto en niños mayores y adolescentes, mientras se aborda a nivel sanitario y comunitario la problemática de la obesidad infantil.

Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol