Introducción

En Europa y Asia, la glimepirida (GP) se utiliza ampliamente para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Si bien ejerce efectos leves sobre a secreción de insulina, su acción hipoglucemiante es similar a la lograda con la glibenclamida (GC). En función de los efectos extrapancreáticos adicionales, la GP se considera una sulfonilurea de tercera generación. En diversos estudios, aumentó la sensibilidad a la insulina, pero estimuló menos la secreción de la hormona, en comparación con las sulfonilureas convencionales de segunda generación.

Los trabajos in vitro sugirieron que la GP mejora la sensibilidad a la insulina, aumenta la captación de glucosa y estimula los receptores activados por el factor proliferador de los peroxisomas (PPAR) gamma. No obstante, sus beneficios en cuanto a la tolerabilidad y la prevención de la enfermedad macrovascular a largo plazo todavía no se conocen con precisión.

El objetivo del presente estudio fue determinar, en una cohorte de pacientes japoneses con diabetes tipo 2, los efectos del tratamiento prolongado con GP sobre la resistencia a la insulina y la función de las células beta pancreáticas, en comparación con la GC, una sulfonilurea de segunda generación. También se comparó la incidencia de complicaciones macrovasculares en relación con cada una de las terapias.

Pacientes y métodos

La investigación, aleatorizada, abierta y multicéntrica, se llevó a cabo en 100 enfermos japoneses con diabetes tipo 2, asignados al tratamiento exclusivo con GP (n = 50) o GC (n = 50). La última determinación de la hemoglobina glucosilada (HbA1c) debía haber mostrado valores superiores a 8.5% en todos los casos. Ningún enfermo había sido tratado con antes con hipoglucemiantes y ninguno presentaba indicios de enfermedad macrovascular, a juzgar por los resultados del examen físico y del electrocardiograma.

Se excluyeron los pacientes con elevación de los niveles séricos de las transaminasas, disfunción renal u obesidad grave (índice de masa corporal [IMC] > 30 kg/m2).

Durante los 5 años de seguimiento, los enfermos continuaron con el tratamiento asignado inicialmente, con el ajuste necesario de las dosis (máximo de 6 mg de GP y 7.5 mg diarios de GC), con el propósito de alcanzar niveles de HbA1c < 7%. Los controles bioquímicos y del IMC se efectuaron cada 6 meses. Se tomaron muestras de sangre para la determinación de los niveles de la glucemia, insulinemia y lípidos. La resistencia a la insulina y la función de las células beta se valoraron con el modelo de la homeostasis (HOMA-R y HOMA-b, respectivamente).

Los episodios de hipoglucemia grave fueron los asociados con síntomas de hipoglucemia y que motivaron la asistencia por terceros. Los criterios principales de valoración fueron los niveles de la glucemia en ayunas, la HbA1c y los valores del HOMA, en tanto que el infarto agudo de miocardio mortal y no mortal, los síndromes coronarios agudos y el accidente cerebrovascular fueron parámetros secundarios de evaluación.

Las características clínicas de los grupos se compararon con pruebas de la t; las asociaciones entre los tratamientos y los parámetros evolutivos se analizaron con pruebas de Fisher.

Resultados

Los análisis finales se realizaron en 77 enfermos; en condiciones basales no se registraron diferencias importantes entre los pacientes de ambos grupos. Ocho enfermos interrumpieron el protocolo prematuramente por presentar complicaciones macrovasculares, de modo que 69 sujetos completaron los 5 años de seguimiento (38 en el grupo de GP y 31 en el grupo de GC).

Las dosis promedio de GP fueron de 1.8 mg a los 6 meses y de 2.6 mg al final del estudio, en tanto que las de GC fueron de 2.2 y 3.1 mg, respectivamente. Ningún enfermo presentó episodios de hipoglucemia grave.

Los niveles promedio de la glucemia en ayunas y de la HbA1c alcanzaron sus valores más bajos a los 12 meses de iniciada la terapia; luego se incrementaron lentamente hasta la finalización del estudio.

Durante el tratamiento se registraron descensos significativos en la concentración de la HbA1c en los enfermos asignados a GP respecto de los que recibieron GC (p = 0.006); en cambio, no se observaron diferencias importantes entre los grupos en la glucemia en ayunas al finalizar del estudio. Probablemente las diferencias en los niveles de HbA1c hayan obedecido, en parte, a la mayor frecuencia de episodios de hipoglucemia en los sujetos asignados a GC, por lo cual el control estricto de la glucemia fue más difícil de alcanzar en este grupo.

Se encontraron diferencias sustanciales en la insulinemia y en el IMC (parámetros que reflejan la resistencia a la insulina) entre los 2 grupos de terapia; de hecho, ambos parámetros aumentaron rápidamente en el grupo de GC y disminuyeron luego en forma lenta, en tanto que en los pacientes asignados a GP, se mantuvieron por debajo de los valores registrados en los tratados con GC. Al final del estudio, no se observaron diferencias significativas entre los grupos.

En los enfermos asignados a GC, los valores del HOMA-R aumentaron rápidamente y disminuyeron luego en forma progresiva hasta el final del estudio; en cambio, los valores en el grupo GP descendieron en forma continua, un fenómeno que sugiere que el tratamiento con GP mejora la resistencia a la insulina.

En el grupo de GC, el HOMA-beta promedio aumentó considerablemente en el transcurso de los primeros 6 meses y se redujo con posterioridad. Los cambios en el HOMA-beta en el grupo GP sugirieron que los efectos pleiotrópicos de la GP se asocian con protección de las células beta, frente a la secreción excesiva de insulina. Se registró un evento macrovascular en el grupo de GP y 7 en el de GC (p = 0.023).

Discusión

La GC tiene mayor afinidad por los receptores para las sulfonilureas de las células beta del páncreas, en comparación con otros agentes de esta clase, fenómeno que podría explicar la mayor frecuencia de episodios de hipoglucemia observados en este estudio.

Durante el mismo se comprobaron descensos importantes de los niveles séricos de la HbA1c en los pacientes tratados con GP, en comparación con los asignados a GC. Nuevamente, la mayor frecuencia de hipoglucemia en el último caso pudo haber complicado el control más estricto de la glucemia. La glucemia en ayunas no difirió sustancialmente entre los grupos, lo que podría deberse a la mejoría de la secreción de insulina en la primera fase en asociación con la GP, un efecto importante en la reducción de la glucemia posprandial.

Los autores recuerdan que la GP es una sulfonilurea de tercera generación, con efectos distintos de los de la GC en los tejidos muscular y adiposo. Los hallazgos sugieren que la GP aumenta la sensibilidad a la insulina mediante la activación de los PPAR-gamma, con menor estimulación de la síntesis de insulina, en comparación con las sulfonilureas convencionales de segunda generación.

En el presente estudio, la GP redujo considerablemente los valores del HOMA-R en el transcurso de los 5 años. Si bien en el momento de la finalización de la investigación los valores no fueron diferentes entre los grupos, los patrones difirieron sustancialmente en el tiempo. Por ejemplo, en los enfermos tratados con GC, la función de las células beta aumentó durante los 2 primeros años y se redujo progresivamente en el transcurso de los restantes 3 años del estudio. Por el contrario, en los enfermos asignados a CP no se detectó un deterioro importante de este parámetro en ningún momento de la valoración. Estos hallazgos indican que la GP tendría mayor eficacia que la GC en la preservación de la función de las células beta.

El tratamiento con GP redujo la incidencia de eventos cardiovasculares; sin embargo, el número limitado de éstos complica su interpretación. Incluso así, es razonable suponer que el mejor control de la glucemia, especialmente de la posprandial, podría asociarse con beneficios cardiovasculares. Por su parte, se ha visto que la insulinemia, per se, ejerce efectos perjudiciales sobre las células endoteliales y aumenta la susceptibilidad para los eventos macrovasculares. Por último, en un estudio in vitro, sólo la GC suprimió los canales mitocondriales de K, sensibles a ATP, en las células miocárdicas, un efecto que inhibe el preacondicionamiento miocárdico a la isquemia.

Conclusión

Los resultados del presente trabajo indican que la terapia prolongada con GP mejora sustancialmente el HOMA-R con estimulación moderada de la secreción de insulina. La GP se asocia con un control adecuado de la glucemia en los enfermos que nunca recibieron sulfonilureas. Finalmente, respecto de la monoterapia con GC, la administración de GP parece ser más eficaz para prevenir la enfermedad macrovascular.