Las sulfonilureas se han utilizado desde hace largo tiempo en el tratamiento de la diabetes tipo 2. Generalmente se considera que estos fármacos actúan mediante una acción directa sobre las células á del páncreas para aumentar la secreción de insulina. Algunos, aunque no todos los estudios, sugirieron también mejor sensibilidad a la insulina en relación con estas drogas. Si bien los trabajos in vitro demostraron efectos extrapancreáticos de las sulfonilureas, los estudios experimentales en pacientes con diabetes tipo 1 (incapaces de aumentar la liberación de insulina) no pudieron confirmar estas acciones.

La glimepirida es la sulfonilurea de segunda generación más recientemente aprobada para el tratamiento de pacientes con diabetes tipo 2. Difiere de otras drogas del grupo en que se une a un receptor distinto en la membrana de las células á. Los estudios en animales sugirieron que la droga podría ejercer efectos extrapancreáticos relacionados con mejor sensibilidad a la insulina. En este trabajo, los autores estudian el efecto de la glimepirida sobre la sensibilidad a la insulina y la secreción hormonal en condiciones experimentales de euglucemia e hiperglucemia en sujetos con diabetes tipo 2.

Diseño de la investigación y métodos

El estudio abarcó 8 hombres y 3 mujeres diabéticos, así como 5 hombres y 2 mujeres con curva normal de tolerancia a la glucosa y sin historia familiar de diabetes. Todos los pacientes estaban recibiendo una dosis estable de una sulfonilurea desde, al menos, un mes antes del estudio. El fármaco anterior se interrumpió durante 2 semanas de lavado y sólo participaron aquellos sujetos que al finalizar ese período tuvieron una glucemia en ayunas entre los 150 mg% y los 300 mg%. En todos los participantes sometidos a infusión continua de glucosa e insulina (clampeo euglucémico) se realizaron dosajes en forma seriada. Los estudios se repitieron durante la fase hiperglucémica (bolo intravenoso de dextrosa al 50%), antes y luego de 4 meses de terapia con glimepirida.

Resultados

La dosis del fármaco se ajustó a intervalos semanales con la finalidad de mantener una glucemia en ayunas inferior a los 140 mg%. La dosis promedio, al concluir el estudio, fue de 7.6 mg diarios. En los pacientes, el nivel de glucosa en ayunas disminuyó con la terapia pero se mantuvo en valores más elevados que en los controles. La concentración de hemoglobina glicosilada no se modificó durante el estudio. El nivel de insulina en ayunas aumentó mientras que la concentración de péptido C y de glucagón no se modificaron con el tratamiento con glimepirida. Durante el clampeo euglucémico, la concentración plasmática de glucosa e insulina en estado de equilibrio (90 a 120 minutos de clampeo) fue similar en los pacientes durante cada uno de los períodos de estudio.

El índice de infusión de glucosa (GIR) necesario para mantener la euglucemia en estado de equilibrio aumentó con el tratamiento en los enfermos con diabetes y se mantuvo significativamente más bajo que en los controles no diabéticos. La producción endógena de glucosa (EGP) y el índice de utilización de glucosa (Rd) -más altos en los enfermos antes  de la terapia- disminuyeron a niveles semejantes a los de controles. La primera fase y la respuesta en equilibrio del péptido C mejoraron con la terapia con glimepirida. El nivel plasmático de glucagón no se modificó. La sensibilidad a la insulina no se modificó con el tratamiento y permaneció por debajo de la de los controles.

Discusión

El estudio tuvo por finalidad establecer el efecto de la glimepirida sobre la sensibilidad a la insulina y su secreción  en pacientes con diabetes tipo 2 bien controlada. Los resultados sugieren que el efecto hipoglucémico de la glimepirida puede ser atribuido a un aumento en la secreción de insulina en ayunas y en la primera y la segunda fase de aumento en respuesta a la hiperglucemia. Los autores señalan que el efecto sobre la primera fase de liberación de insulina fue inesperado porque habitualmente se considera que las sulfonilureas sólo afectan la segunda fase de liberación.

Se acepta que el clampeo hiperglucémico es un método preciso para determinar las fases primera y segunda de la secreción de insulina. En etapas precoces de la diabetes, así como en los familiares de primer grado con riesgo de desarrollo de la enfermedad se observan alteraciones en la función de las células á, caracterizadas por ausencia o por menor respuesta aguda de liberación de insulina a la sobrecarga intravenosa de glucosa. Se considera que estos cambios en la secreción precoz de insulina son importantes en la patogenia de la diabetes y la evidencia en conjunto sugiere que las anormalidades tempranas en la función de las células á son predictivas de evolución a anormalidades en la tolerancia a la glucosa.

La investigación futura deber  confirmar los resultados y establecer certeramente el posible impacto beneficioso del fármaco en la prevención de la progresión de la diabetes, comentan por último los autores.