El profesor Luis Mauricio Trambaioli R. Lima de la Faculdade de Farmácia, Universidade Federal do Rio de Janeiro es una autoridad mundial en el tema. Su revisión recientemente publicada: "Subclinical Diabetes", motivó nuestro interés en ampliar su perspectiva sobre el tema. Los concpetos que propone podrían cambiar el modo de pensar en la diabetes 2 incorporando nuevas categorías y ofrecer al médico práctico los fundamentos necesarios para ello. La perspectiva glucocéntrica es ciega a una etapa previa con graves consecuencias clínicas, para hacerla visible y modificar su curso -inexorable sin las intervenciónes médicas imprescindibles- existen recursos que necesitan ser incorporados a la práctica clínica. Agradecemos la generosidad del profesor Lima para responder a nuestra consulta con dedicación y voluntad de ser comprendido por todos.
Entrevista
¿Por qué piensa usted que el diagnóstico de diabetes de acuerdo a los criterios vigentes es "tardío"?
Históricamente la diabetes fue diagnosticada a través de la orina por la presencia de poliuria y glucosuria, debidas a la alta glicemia y a la necesidad del organismo de eliminar el exceso ante la incapacidad para manejar las altas concentraciones de glucosa plasmática. Más de 100 años adelante el diagnóstico de la diabetes sólo ha cambiado en su matriz biológica: desde la orina a la sangre. El diagnóstico es correcto: sobre un determinado umbral el individuo es diabético. Se realizan intervenciones diagnósticas, farmacológicas y de estilo de vida.
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Los puntos perdidos en esos criterios son: - ¿El individuo se convierte en diabético de la noche a la mañana, al igual que si se lesionara con un cuchillo en la cocina? No, sabemos que la enfermedad no se produce de repente, que avanza durante años sobre el terreno de la resistencia a la insulina. - Durante la etapa de resistencia a la insulina, ¿cómo se comporta el organismo en términos de biomarcadores? Bueno, el organismo es capaz de orquestar mecanismos para mantener la glucemia en un rango estrecho, digamos entre 60 a 100 mg / dL. En este escenario, el organismo aumenta progresivamente la producción de insulina para compensar la resistencia a la insulina. La función de las células beta pancreáticas aumenta junto con la disminución exponencial de la sensibilidad a la insulina (aumento de la resistencia a la insulina). En un individuo que se mantiene normoglicémico. - ¿Puede el páncreas producir una cantidad creciente de insulina de forma indetefinida? Respuesta rápida, NO, no puede. De hecho, la muerte celular (programada, llamada apoptosis) y la regeneración celular ocurren todo el tiempo. En la progresión del aumento de la resistencia a la insulina y del aumento de la función pancreática, la apoptosis de células beta supera a la regeneración, lo que resulta en una pérdida de masa de células beta y en una disminución progresiva de la cantidad total de insulina producida. - ¿Es correcto el diagnóstico de la diabetes? Bueno, la respuesta depende de cómo se define a la diabetes. Si seguimos el concepto utilizado desde hace más de 100 años (pasando de la orina a la sangre), entonces está bien definir a la diabetes (franca o manifiesta) como un estado de hiperglucemia. Sin embargo, si cambiamos el paradigma al curso completo de la enfermedad, no debemos olvidar el estado que anticipa el sello hiperglucémico de la diabetes franca, es decir, un individuo normoglicémico que ya está presentando cada vez más resistencia a la insulina, (de insulina pero también de amilina y de especies tóxicas mal plegadas de la misma, pero podemos mantener esta cuestión para otra oportunidad). Así que este es un perfil bifásico (como lo ha denominado el Prof. De Fronzo "curva Starling del páncreas"). Y el diagnóstico de diabetes actualmente adoptado oficialmente sólo tiene en cuenta la segunda fase, la de hiperglucemia y de disminución de la función pancreática. Luego, utilizando la perspectiva glucocéntrica actual, llegamos tarde a diagnosticar a aquellos pacientes que ya son resistentes a la insulina y se encuentran transitando la trayectoria del curso completo de la enfermedad. |
¿Qué fenómenos clínicos de gravedad suceden dentro del rango de referencia de glucemia normal, antes de alcanzar los valores de corte de glucemia para diabetes?
De hecho, se observan tanto fenómenos clínicos como subclínicos en las personas resistentes a la insulina. La disfunción pancreática (exacerbación funcional de las células beta y más tarde predominio de la apoptosis sobre la regeneración) presenta aumento de la lipogénesis de novo, elevación de los triglicéridos cuya importancia en la progresión del hígado graso no alcohólico (esteatohepatitis) está actualmente reconocida. La ateroesclerosis y calcificación vascular observada en numerosos estudios randomizados y epidemiológicos es una consecuencia de la hiperinsulinemia en sus cuartiles más elevados. Sin embargo se requieren de futuros estudios que puedan establecer los valores umbrales de referencia de insulina basados en la evolución clínica tal como se observó en el estudio DCCT en la década de los 90´.
¿Por qué esta etapa normoglucémica e hiperinsulinémica debería preocupar al médico clínico?
Estamos enfrentando una pandemia de diabetes tipo 2. Cada informe del IFD, CDC, entre otras encuestas muestran que la carga de la enfermedad está todavía en aumento. Y su prevalencia ya es alta. De hecho, en la década de 1930 el Dr. Elliot Joslin ya notó el aumento de la diabetes, y los datos son suficientes para mostrarnos que si en ese entonces ya era una preocupación, hoy en día es un problema aterrador teniendo en cuenta la mayor magnitud de su prevalencia. Estos informes también llaman la atención por el número de diabéticos no diagnosticados y los "pre-diabéticos" (un eufemismo ya que esa etapa ya es diabetes). Sin embargo, si consideramos que puede tardar unos 10 años más o menos en el curso del aumento de la resistencia a la insulina, para que muestre como resultado la hiperglucemia y el diagnóstico (como se desprende del estudio Whitehall), no será ninguna sorpresa ver en 10 años por delante que las tendencias en la prevalencia de la diabetes 2 se incrementará.
Cuanto más temprano sea el diagnóstico de resistencia a la insulina, mejores serán las posibilidades
Bajo la perspectiva de un paciente y un clínico, cuanto más temprano sea el diagnóstico de resistencia a la insulina, mejores serán las posibilidades de detener la progresión mediante la intervención apropiada, como las intervenciones sobre el estilo de vida (hábitos alimenticios, ritmo circadiano, ejercicio, vidas más lentas y suplementos de micronutrientes, entre otras acciones sustentadas muy bien por estudios randomizados controlados.
¿Qué significado práctico le asigna usted a la frase del profesor Kraft: “Aquellas personas con enfermedad cardiovascular no identificados como diabéticos, simplemente no han sido diagnosticados” (Kraft 2008)?
El profesor Kraft fuen un médico patólogo; en su práctica acostumbraba a ver graves problemas cardiovasculares en individuos no diabéticos desde la perspectiva glucocéntrica pero claramente hiperinsulinémicos. Actualmente, muchos estudios han correlacionado la enfermedad cardiovascular, enfermedad coronaria (por ejemplo el estudio MESA), engrosamiento íntima/media carotídeo, hipertensión arterial entre otras complicaciones, con el estado de hiperinsulinemia. En mi revisión sobre el tema encontrarán referencias bibliográficas extensas.
¿Es correcto afirmar que existe "disfunción metabólica" normoglucémica? ¿En qué consiste?
Respecto a la progresión de la resistencia a la insulina, ciertamente el individuo se está volviendo cada vez más disfuncional. La hiperhormonemia (insulina y amilina) y la resistencia a la leptina, son sólo la punta del iceberg de la disfunción metabólica. Ningún individuo está bajo una misma presión ambiental: genética, epigenética, nutricional, infecciosa y de acondicionamiento físico - entre otras. Compete al clínico tener en cuenta la complejidad de esa situación en la decisión individual para cada paciente, teniendo en cuenta la asequibilidad, el cumplimiento, el círculo social, los factores económicos y familiares. No es una tarea fácil aunque necesaria.
La diabetes no es únicamente hiperglucemia, sino también resistencia a la insulina
¿Por qué afirma usted que se ignora el diagnóstico de diabetes sublínica al no tomar en cuenta los proxies: hiperhormonemia y resistencia la insulina?
Yo lo llamo etapa de hiperhormonemia dado que no solo se eleva la insulina sino que los niveles de amilina también aumentan, se secreta junto con el mismo gránulo secretor de insulina en las células beta. El problema es que demasiada amilina da lugar a oligómeros pre-amiloides que son tóxicos y pro-apoptosis, y son una de las posibles causas de la disminución de la célula beta pancreática en la diabetes franca.
Se unen, resistencia a la insulina e hiperinsulinemia. Por lo tanto, la insulina es un biomarcador clínico de la resistencia a la insulina (generalmente denominado HOMA-IR). Si se tiene en cuenta que la diabetes no es únicamente hiperglucemia, sino también resistencia a la insulina, la evaluación de la resistencia a la insulina - mediante la evaluación de la insulinemia - proporciona un indicador directo de la diabetes en la fase normoglicémica, es decir, la diabetes subclínica.
¿Cuál sería el set de marcadores que el médico debería emplear para la evaluación de la disfunción metabólica normoglucémica?
Los biomarcadores del síndrome metabólico son buenos sellos, ciertamente adoptados en todo el mundo. Son relativamente baratos y muy potentes. Un panel clásico de lípidos y la evaluación de la dislipidemia aterogénica (altos triglicéridos y bajo HDLc), una cinta métrica y la evaluación de la relación cintura a cadera (adiposidad central), la medición de la presión arterial y la hiperglucemia en sí son indicadores clásicos para la práctica clínica. Añadir a esto un hepatograma, que evalúa la progresión de la función hepática - incluso dentro de los niveles de referencia normales, puede indicar la progresión de algunas condiciones dando lugar a la resistencia a la insulina. Además de eso, es necesario medir la insulina. Algunos investigadores dicen que una curva de 2 horas de glucosa-insulina después de una carga oral de 75 g de glucosa es el mejor enfoque. Un test simple, rápido y barato luego del ayuno (durante la noche) es la determinación de la insulina en el plasma y creo que puede ayudar. En mi modesta opinión, me preocuparía encontrar niveles de insulina de algo más de 5 micro U / mL. Los valores de 15 o 10 son demasiado altos. De hecho, la ADA emitió una declaración de posición en 1997 (Consensus Development Conference on Insulin Resistance) en la que reconocieron que las mediciones de insulina en ayunas son realmente deseables para la detección de la resistencia a la insulina antes de la enfermedad clínica (hiperglucemia). El precio era una preocupación en ese momento, pero ya no lo es más en la actualidad.
¿Qué estrategia de intervención sería la más adecuada para su tratamiento?
Es difícil ser completamente asertivo, sin embargo, varios estudios han demostrado la utilidad de enfoques como el nutricional (ver por ejemplo el estudio PREDIMED), dormir, añadir un poco de ejercicio a la rutina (aumenta la sensibilidad a la insulina), preferir alimentos ricos en nutrientes, entre otras medidas. Las directrices como la recomendación estándar de atención de la ADA, las orientaciones de la Clínica Joslin (y el Dr. Joslin mismo) y la Krause's Food and Nutrition Therapy, edición 2017, reconocen la importancia de disminuir el azúcar total, la fructosa y la carga glicémica / almidón, así como varios ensayos clínicos randomizados que muestran la administración, detención y / o remisión de la diabetes 2 disminuyendo la carga glicémica sin déficit en micronutrientes. En última instancia se le puede "dar al páncreas un descanso", disminuyendo la sobre-función de las células beta pancreáticas, la hiperinsulinemia y tal vez la disminución de la resistencia a la leptina (como se ve en el trabajo del Prof. Robert Lustig). Presento una breve lista de estudios clínicos randomizados que abordan estos y otros enfoques en mi revisión.
¿Tiene Ud. alguna opinión acerca de los motivos de la asociación entre trastorno metabólico y diabetes con las enfermedades mentales más graves?
Los últimos años han mostrado evidencias de que la resistencia a la insulina y los trastornos mentales, como demencia y el Alzheimer se asocian. Creo que pueden tener factores ontogénicos comunes, tales como una regulación errónea de la proteasa IDE que procesa tanto Abeta, amilina, insulina y glucagón, formación de oligómeros tóxicos de Abeta, regulación negativa del receptor de insulina, deficiencia de micronutrientes, entre muchos otros factores al igual que muchas otras enfermedades crónicas degenerativas que presentan un gran grupo de factores etiológicos más allá de la predisposición genética. Sin embargo, se necesitan más estudios para proporcionar una visión más profunda de todo esto.
¿Cuál sería su mensaje para el médico práctico que asiste a pacientes todos los días?
Cuanto más temprano se realice el diagnóstico de resistencia a la insulina mejor serán las posibilidades de cumplimiento del paciente de las intervenciones sobre el estilo de vida y de evitar el diagnóstico indeseable de la diabetes franca y de todas las complicaciones y comorbilidades asociadas con la enfermedad. Y el costo económico, social, familiar, de salud asociado con él. El médico es un actor clave en la determinación del éxito para detener la enfermedad y para revertir la carga de la pandemia de diabetes tipo2.
Lecturas recomendadas
- LMTR Lima (2017) "Prediabetes definitions and clinical outcomes" The Lancet Diabetes & Endocrinology Volume 5, No. 2, p92–93, February 2017 http://dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(17)30011-6
- LMTR Lima (2017) "Subclinical Diabetes" An. Acad. Bras. Ciênc., ahead of print Epub May 04, 2017 http://dx.doi.org/10.1590/0001-3765201720160394
- Revisión sobre trastornos del sueño, obesidad y resistencia a la insulina: Endocrinology and Metabolism Clinics of North America, Volume 42, Issue 3, Pages 617-634 Omar Mesarwi, Jan
Polak, Jonathan Jun, Vsevolod Y. Polotsky
- Obesidad, resistencia a la leptina y sus efectos en la reducción de la insulina: International Journal of Obesity (2004) 28, 1344–1348. doi:10.1038/sj.ijo.0802753 Published online 17 August 2004
- Entrada "Subclinical Diabetes" en Wikipedia
Curriculum Vitae: http://lattes.cnpq.br/6077250341207130
Brief vitae: LMTRL is BSc in pharmacy and PhD in biochemistry, and professor of the Faculty of Pharmacy of the Federal University of Rio de Janeiro since 1997. His main research interest is in degenerative disorders, diabetes and amyloidosis.
En Twitter: @MauTrambaioli