Con el aumento de las tasas de obesidad infantil, la enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA) se ha convertido en la enfermedad hepática más común entre los niños en todo el mundo ^[1]. La prevalencia de EHGNA en niños chinos fue del 3,4% ^[2]. La prevalencia en niños con obesidad y con sobrepeso fue significativamente más alta, oscilando entre el 50 y el 80% ^[3].

La EHGNA puede progresar de esteatosis simple (ES) a esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), que posteriormente conduce a fibrosis / cirrosis ^{[4, 5]}. Entre los jóvenes con obesidad con EHGNA, el 10% tiene EHNA, que se caracteriza por inflamación y expansión de los hepatocitos en el contexto de la esteatosis hepática ^{[1, 6–8]}.

Aunque la esteatosis hepática simple suele tiene un "proceder benigno", la EHNA puede degenerar en enfermedad hepática en etapa terminal. Los niños pueden llegar a una etapa dañina más rápido que los adultos ^[9]. Se ha descrito cirrosis hepática debida a EHGNA en niños ^[10].

Además de las lesiones intrahepáticas, la EHGNA también tiene graves consecuencias para la salud más allá del hígado, asociadas con trastorno metabólico, enfermedad cardiovascular y resistencia a la insulina ^{[11, 12]}.

Entre los pacientes con EHNA, la mitad de las muertes se debieron a enfermedades cardiovasculares y malignidad ^{[13, 14]}. Por lo tanto, la identificación temprana de ES y EHNA es crucial para el tratamiento y el pronóstico.

La biopsia de hígado se considera el estándar de oro para el diagnóstico de EHGNA, que puede facilitar la diferenciación de ES y EHNA tanto en niños como en adultos ^[15]. Sin embargo, no es adecuada para la pesquisa en niños debido a su naturaleza invasiva y a su costo. Además, solo se examina una pequeña porción del hígado, lo que puede provocar errores de muestreo y sesgos de selección.

Una alternativa cualitativa y no invasiva es examinar la esteatosis del hígado por ecografía ^[15]. Además, la alanina transaminasa en sangre (ALT) es un análisis de sangre económico, mínimamente invasivo, aceptable y universalmente disponible.

La EHGNA es la causa más común de enzimas hepáticas elevadas en pacientes en países desarrollados. La EHNA se asocia con un aumento del doble de ALT en niños con obesidad ^{[15, 16]}.

Los estudios en adultos han demostrado el vínculo entre EHGNA y trastornos metabólicos ^[17]. Estudios longitudinales en adultos demuestran que los pacientes con EHGNA tienen una mayor incidencia de diabetes, síndrome metabólico y mortalidad en comparación con poblaciones de control emparejadas ^[18]. Sin embargo, los estudios sobre las asociaciones entre situaciones epidemiológicas, factores de riesgo y riesgo cardiovascular de la EHGNA en niños obesos son reducidos, especialmente en China.

Los niños están en un período de rápido crecimiento y desarrollo, y sus cambios fisiopatológicos son diferentes a los de los adultos. Los niños de hoy con obesidad también están expuestos a la obesidad materna y a la resistencia a la insulina antes que hace décadas.

Al igual que otras enfermedades hepáticas, la EHGNA es asintomática en la etapa inicial y puede pasar desapercibida para los médicos. Este estudio clínico tiene el objetivo de investigar los posibles factores de riesgo de EHGNA en niños con obesidad en la población china, específicamente de la ciudad de Nanjing.

> Sujetos y criterios de inclusión

Este estudio se realizó en Nanjing, China, en el Hospital Infantil de la Universidad Médica de Nanjing. El protocolo de estudio fue aprobado por el Comité de Ética Médica del Hospital Infantil de la Universidad Médica de Nanjing (201412004.1).

Se reclutaron niños de 6 a 16 años para el estudio desde septiembre de 2015 hasta abril de 2018. El estudio se realizó en niños con obesidad. El criterio de inclusión fue el índice de masa corporal (IMC) ≥ percentil 95 según la clasificación de IMC de los niños de China.

Los criterios de exclusión fueron cualquier otra enfermedad endocrina, hepatitis viral, enfermedades hereditarias y otras enfermedades infecciosas o enfermedades crónicas.

El estadio puberal se evaluó sobre la base de la escala de Tanner. Los niños con obesidad se dividieron además en tres subgrupos combinando ecografía y elevación de ALT 2 veces: grupo de obesidad simple (OS) con hígado normal en la ecografía, grupo de esteatosis simple (ES) con hígado graso en la ecografía y ALT <80 U / L, y grupo EHNA con hígado graso en ecografía y ALT ≥80 U / L, según el estándar de referencia de valor doble del laboratorio para función hepática ^[15].

El personal del estudio brindó información oral y escrita a los padres / cuidadores. Los padres o cuidadores de todos los sujetos proporcionaron su consentimiento informado por escrito antes de la inclusión en el estudio.

Se obtuvo el consentimiento por escrito de todos los niños. A través de entrevistas con los niños y sus padres, entrevistadores experimentados recopilaron la información básica sobre los niños, incluidos los antecedentes de nacimiento, antecedentes familiares y estilos de vida.

Todos los participantes tuvieron evaluaciones antropométricas. Investigadores experimentados midieron la altura y el peso utilizando métodos de medición estandarizados ^[19]. Se utilizó una balanza digital (graduación 100 g) para la medición del peso, y un calibre (graduación 1 mm) (Seca 704, Alemania) para la medida de altura.

El IMC se calculó dividiendo peso corporal (en kilogramos) por el cuadrado de la altura (en metros). La puntuación de la desviación estándar del IMC (IMC-DE) fue calculado según los valores de referencia de la OMS. Se midió la circunferencia de la cintura al final del período espiratorio en el ombligo, con una regla suave no retráctil al 0,1 cm más cercano ^[20].

La circunferencia de la cintura (en centímetros) se dividió por la altura (en centímetros) para calcular la relación cintura / altura (RCA).

La grasa corporal y el músculo esquelético se midieron con InBody J20 (Biospace, Corea). Se calculó el porcentaje de grasa corporal y el porcentaje de músculo esquelético. Después de un descanso tranquilo durante 10 minutos, se midió la presión arterial tres veces con un esfigmomanómetro electrónico (Omron HBP-1300) y se tomó el valor medio.

A todos los sujetos se les dijo que ayunaran durante la noche durante 12 h antes de la extracción de sangre a la mañana siguiente. Los análisis de laboratorio en ayunas incluían glucosa, insulina, colesterol total, lipoproteínas de colesterol de alta densidad (HDL), triglicéridos, ALT y aspartato aminotransferasa (AST).

Todos los sujetos fueron examinados después de 12 h de ayuno durante la noche. La ecografía hepática fue realizada por un técnico de ecografía para establecer un diagnóstico de acuerdo con al menos dos de los siguientes criterios: mayor ecogenicidad en el hígado que en el bazo o el riñón; vasculatura hepática borrada; alta atenuación de señales ^[21].

El diagnóstico de síndrome metabólico se definió como tener al menos tres criterios con los siguientes puntos de corte ^[22]: obesidad abdominal (circunferencia de la cintura ≥ percentil 90 de la circunferencia de la cintura de los niños de la misma edad y sexo ^[23], triglicéridos elevados (≥1,47 mmol / L [130 mg / dL]) ^[24], colesterol HDL bajo (<1,03 mmol / L [40 mg / dL]), presión arterial elevada [presión arterial sistólica (PAS) ≥ percentil 90 de PAS o presión arterial diastólica (PAD) ≥ percentil 90 de la PAD de niños de la misma edad, altura y sexo] y alteración de la glucosa en ayunas (≥ 5,6 mmol / L [100 mg / dL]).

Además de los factores del síndrome metabólico, la resistencia a la insulina se definió según el modelo de homeostasis de la evaluación de resistencia a la insulina (HOMA-IR en inglés) que fue calculado como insulina en ayunas (mU / mL) × [glucosa en ayunas (mmol / L) / 22,5] ^[25].

El umbral de resistencia a la insulina se definió como ≥3,16, como se describe en la bibliografía ^[26]. La hiperuricemia se definió como un valor de ácido úrico ≥357 umol / L ^[27].

Todo el análisis estadístico se realizó con la versión SPSS Software 25.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois). Los datos cuantitativos con distribución normal se expresaron como media ± DE. Se utilizó ANOVA de una vía para probar las diferencias entre los tres grupos, y las pruebas múltiples se analizaron con el método de diferencia menos significativa.

Los datos cuantitativos con distribución anormal fueron expresados como mediana con rango intercuartílico. Se utilizó la prueba de Kruskal-Wallis para probar las diferencias entre los tres grupos, y la prueba U de Mann-Whitney fue utilizad para la comparación entre grupos.

Se realizaron pruebas de chi-cuadrado para las diferencias en proporciones, y se calculó valor de la razón de posibilidades (OR) e intervalo de confianza (IC) del 95%. Se utilizó el análisis de regresión logística dicotómica para probar los factores de riesgo de EHNA, y se proporcionaron el OR ajustado y el IC del 95%. El nivel de significancia se definió con una p <0,05.

Características demográficas y clínicas de los participantes

Se reclutó un total de 428 niños con obesidad para el estudio, incluidos 148 (34,6%) con OS, 235 (54,9%) con ES y 45 (10,5%) con EHNA. No hubo diferencias significativas en la clasificación de edad o estadio de Tanner entre los tres grupos.

Los indicadores de obesidad como IMC, IMC-DE, circunferencia de la cintura y grasa corporal en el grupo de EHNA fue significativamente más alto que en el de ES y OS, pero el porcentaje de músculo esquelético en el grupo de EHNA fue significativamente menor que en los otros grupos (p <0,001).

El porcentaje de grasa corporal y RCA en los grupos ES y EHNA fue significativamente más alto que en el grupo OS, pero no hubo diferencia significativa entre los dos primeros grupos, lo que indica que estas dos medidas antropométricas no pudieron distinguir bien el espectro de la EHGNA.

Los niños en el grupo de EHNA tenían enzimas hepáticas más altas, incluidas ALT y AST, lo que indica daño hepático. Los niveles de triglicéridos fueron significativamente más altos en los grupos EHNA y ES en comparación con el grupo de OS. La concentración de ácido úrico y los niveles de HOMA-IR implicados en la patogénesis de la EHGNA se clasificaron de la siguiente manera: OS < ES < EHNA.

Las tasas de aparición del síndrome metabólico en los grupos de EHNA y ES fueron significativamente más altas que en el grupo OS (53,3, 49,8% vs 19,6%, p <0,001).

Los niños con EHNA tenían presión arterial y triglicéridos significativamente elevados en comparación con los niños en el grupo OS, pero no hubo diferencia en la frecuencia de obesidad abdominal, HDL bajo y glucosa en ayunas alterada cuando se utilizaron puntos de corte dicotómicos entre grupos.

Investigaciones posteriores indicaron que la prevalencia de la resistencia a la insulina (38,5% / 46,8% / 68,9%) y de la hiperuricemia (45,9% / 68,5% / 86,7%) fueron constantemente más altas del grupo OS al grupo ES al grupo EHNA, respectivamente (p <0,001).

La progresión de EHGNA estuvo positivamente asociada con factores de riesgo cardiovascular y síndrome metabólico en estos niños con obesidad. Todos los niños en los grupos ES y EHNA tenían al menos un factor de síndrome metabólico.

Es más, la distribución de las características del síndrome metabólico en los niños de los grupos EHNA y ES estuvo significativamente (p < 0.001) desplazada hacia la derecha, con más características presentes que en los niños con obesidad del grupo OS.

Después de ajustar todas las demás variables entre los niños con obesidad, las probabilidades de tener EHNA fueron significativamente mayores en aquellos con obesidad severa (IMC-DE ≥ 3) (OR 2,56; IC 95% 1,06–6,17) en comparación con aquellos con obesidad leve, hombres (OR 4,94; IC 95%: 1,41-17,35) en comparación con mujeres, aquellos con hiperuricemia (OR 2,98; IC 95% 1,14-7,76) en comparación con aquellos sin hiperuricemia, y aquellos con resistencia a la insulina (OR 2,71; IC 95% 1,29– 5,69) en comparación con aquellos sin resistencia a la insulina.

> Características clínicas de la EHGNA en niños con obesidad

En el contexto de la epidemia de obesidad infantil en China, la tasa de EHGNA se ha vuelto cada vez más grave en los últimos 20 años. En este estudio de 428 niños con obesidad, el 54,9% tenía EHGNA y el 10,5% EHNA. Además, los niños con EHGNA tenían un mayor riesgo de síndrome cardiovascular y metabólico que los que no lo tenían.

La obesidad severa, género, hiperuricemia y resistencia a la insulina son factores de riesgo de EHNA en niños con obesidad. La evidencia clínica indica que los niños con EHGNA experimentan una mayor incidencia y mortalidad de enfermedades cardiovasculares en la edad adulta ^[9]. Por lo tanto, la identificación temprana de las características clínicas es particularmente importante para los niños chinos con EHGNA y EHNA a la luz de la actual epidemia de obesidad.

Debido a las diferencias en los criterios de diagnóstico, selección de la población y etnia, la prevalencia informada de EHGNA varía mucho en la literatura ^[3]. Un metaanálisis de estudios epidemiológicos en niños mostró que la prevalencia promedio de EHGNA fue de 7,6% en estudios de población general y de 34,2% en estudios de niños con obesidad ^[3].

Debido a las limitaciones de los métodos de diagnóstico invasivo para EHNA, actualmente faltan estudios poblacionales sobre EHNA. Un estudio reciente basado en la comunidad informó que 193 sujetos (55%) fueron diagnosticados con EHGNA, y 105 sujetos (30%) fueron diagnosticados con EHNA mediante biopsia ^[16].

En el estudio de los autores, la incidencia de EHGNA en niños con obesidad fue de 65,4%, siendo superior a otros informes, y la incidencia de EHNA fue de 10,5%. El riesgo de EHNA en niños con obesidad grave (IMC-DE ≥ 3) fue 2,56 veces más alto que en los niños levemente obesos (2 ≤ IMC-DE <3). Estos resultados destacan que la obesidad sigue siendo un importante desencadenante de EHGNA, aunque EHGNA y EHNA pueden encontrarse en la población de IMC normal.

Al mismo tiempo, los resultados de los autores demostraron que la incidencia de EHNA en hombres era significativamente mayor que en mujeres (14% frente a 2,4%), y el género seguía siendo un factor de riesgo de EHNA después de ajustar por edad, obesidad y otros componentes del síndrome metabólico (OR = 4,94, IC 95% (1,41–17,35)).

La diferencia de género en la distribución de EHNA es similar a los resultados en adultos. Sin embargo, las razones de esto no están claras hasta ahora. Es posible que la distribución de la grasa sea más probable que se acumule en las vísceras de los varones, lo que es más probable que cause trastornos metabólicos en comparación con la grasa subcutánea, y que el estrógeno puede mejorar la sensibilidad a la insulina del tejido adiposo en mujeres ^[28].

En el presente estudio, los niños con EHGNA mostraron mayor riesgo cardiovascular y más síndromes metabólicos que los niños con obesidad que no padecen EHGNA. Este resultado es consistente con el informado en un análisis de casos y controles anterior ^[11].

Los niños con EHGNA tenían más probabilidades de desarrollar glucosa, insulina, triglicéridos y colesterol HDL anormales que los niños sin EHGNA con la misma edad, sexo e IMC ^[11]. Un estudio que incluyó a 400 niños con obesidad también reveló que la ecografía hepática anormal se asociaba con disfunción sistólica y diastólica ^[29].

El síndrome metabólico es una colección de factores de riesgo cardiovascular que pueden predecir la diabetes y las enfermedades cardiovasculares mejor que cualquier componente individual. Más y más evidencia ha demostrado que una gran proporción de niños con EHGNA cumplen con el estándar de diagnóstico de síndrome metabólico, lo que sugiere que estos niños desarrollarán diabetes y enfermedades cardiovasculares en el futuro.

Esta creencia fue apoyada por un estudio de una cohorte sueca de 14 años de pacientes con EHGNA diagnosticados mediante biopsias. Allí tenían una prevalencia de diabetes del 9% al inicio del estudio, y la mayoría de los pacientes (78%) habían desarrollado intolerancia a la glucosa o diabetes al final del período de 14 años ^[18].

En el mismo estudio, la supervivencia de adultos con EHGNA diagnosticados por biopsia fue menor que la de un grupo de control emparejado, en gran parte debido a una mayor mortalidad cardiovascular ^[18].

Por lo tanto, los trabajadores de la salud deben prestar más atención a la identificación temprana de los factores de riesgo cardiovascular en la población con EHGNA, lo cual es útil para facilitar estrategias específicas de prevención y tratamiento.

Los autores encontraron que el riesgo de resistencia a la insulina en el grupo EHNA fue significativamente más alto que en los grupos ES y OS, y la resistencia a la insulina fue un factor de riesgo de EHNA después de ajustar por factores de confusión. Muchos estudios clínicos sugieren que la resistencia a la insulina siempre está asociada con EHGNA en adultos y niños ^[30-33].

Un estudio de EHGNA probada por biopsia mostró que el 95% de los niños tenían resistencia a la insulina ^[34]. En un estudio experimental, Bugianesi y colaboradores encontraron que el tejido adiposo es un sitio importante para el desarrollo de resistencia a la insulina, lo que puede contribuir a EHGNA ^[35]. Sin embargo, la asociación entre la resistencia a la insulina y la EHNA sigue sin estar clara.

La patogenia de la EHGNA es la esteatosis de hepatocitos y lesión de hepatocitos, en la cual la resistencia a la insulina juega un papel importante en el desarrollo de EHGNA.

Como la resistencia a la insulina periférica se despierta en pacientes con EHGNA, los ácidos grasos libres en suero, sintetizados a través de la lipólisis del tejido graso visceral y grasa de la dieta, sirven como origen de los triglicéridos hepáticos. La resistencia a la insulina actúa en los trastornos metabólicos inducidos por ácidos grasos libres y mitocondrias.

La sobrecarga de lípidos también puede reprimir los procesos de oxidación. Mientras tanto, con la producción de especies reactivas de oxígeno, se inducen citocinas, células inflamatorias quimioatraídas, y se activan las células estrelladas hepáticas, todo ello provocando daños en los hepatocitos ^[36].

Por lo tanto, la resistencia a la insulina está involucrada en la aparición y desarrollo de EHGNA y EHNA. Debido al papel central de la resistencia a la insulina en el metabolismo de la glucosa, los jóvenes diagnosticados con hígado graso necesitan una evaluación adicional para excluir diabetes o intolerancia a la glucosa debido a la resistencia a la insulina.

Un número creciente de estudios clínicos ha demostrado que la hiperuricemia está relacionada con EHGNA tanto en adultos como en niños ^[37–39]. En un estudio reciente de adolescentes, la hiperuricemia predijo de forma independiente [OR 2,5, IC 95% (1,87–2,83)] la presencia de EHNA después del ajuste por posibles factores de confusión ^[40].

Un estudio de EHGNA probado por biopsia también encontró que cuanto mayor es el ácido úrico sérico, mayor es el grado de esteatosis e inflamación lobulillar ^[41]. Al igual que en estudios anteriores, confirmaron que los pacientes obesos con hiperuricemia tenían un mayor riesgo de aparición de EHNA [OR 2,98, IC 95% (1,14–7,76)]. Estudios experimentales observaron que la incubación de células HepG2 con ácido úrico pueden aumentar los triglicéridos intracelulares.

Los posibles mecanismos pueden ser que el ácido úrico active el estrés mitocondrial, luego active el estrés del retículo endoplásmico y active la proteína de unión al elemento regulador de esterol 1C, mientras que el ácido úrico estimula el dominio pirina de la familia de receptores similares a NOD que contiene 3 inflamasomas para regular la esteatosis hepática y la respuesta inflamatoria en pacientes con EHGNA ^{[42, 43]}.

En primer lugar, los autores no pueden confirmar que los pacientes con presunta EHNA tienen hepatología anormal, por lo que eligieron la combinación de ecografía y el doble del límite superior de ALT para definir EHNA, con el fin de reducir el error diagnóstico.

En segundo lugar, se incluyó en este estudio a un total de 428 niños con obesidad, casi el 70% eran varones.

En tercer lugar, debido a su naturaleza transversal, la relación causal entre EHGNA y factores de riesgo cardiovascular no fue completamente explorada. Además, otros factores potenciales como la dieta, el estilo de vida y los factores genéticos familiares se deberían tener en cuenta en estudios futuros.

En este estudio, los autores investigaron las características clínicas de la EHGNA y EHNA en niños con obesidad, así como las asociaciones entre EHGNA y factores de riesgo metabólico en un solo centro.

Los hallazgos indicaron que la prevalencia de EHNA en niños con obesidad se asocia con un IMC-DE alto, el género, la resistencia a la insulina y la hiperuricemia. Estos hallazgos destacan la necesidad de estrategias de seguimiento y prevención en una etapa temprana para niños con obesidad.

Se necesitan más estudios epidemiológicos prospectivos y multicéntricos para determinar la prevalencia y el desarrollo de EHGNA en niños con obesidad en China.

El presente estudio destaca que con el incremento de las personas con obesidad en todo el mundo, la enfermedad por hígado graso no alcohólico se convirtió en la enfermedad hepática más frecuente en niños. Dicha enfermedad se asocia con el IMC, el género, la resistencia a la insulina y la hiperuricemia.

Considerando que es una patología asintomática en las primeras etapas, se requiere aumentar el índice de sospecha para su evaluación precoz, enfatizando que las estrategias de prevención de los factores de riesgo serían las más efectivas.

Resumen y comentario objetivo: Dra. Alejandra Coarasa