La enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA) es una de las causas más comunes de enfermedad hepática crónica y está presente en >25% de los adultos en todo el mundo.1 La EHGNA se define como la acumulación excesiva de grasa en el hígado sin un consumo significativo de alcohol y abarca un amplio espectro de condiciones, que van desde la esteatosis a la esteatohepatitis y la fibrosis.
La EHGNA puede progresar a enfermedades del hígado terminales, como cirrosis hepática, insuficiencia hepática y carcinoma hepatocelular.2, 3 La EHGNA es un fuerte predictor de diabetes tipo 2, 4,5 cáncer de hígado6 y morbilidad y mortalidad cardiovascular.7, 8 La grasa en el hígado puede causar elevación asintomática de los niveles de enzimas hepáticas. La alanina aminotransferasa (ALT) es considerada el marcador más específico de daño hepático y está demostrado que predice los riesgos de diabetes tipo 2,9 enfermedades cardiovasculares,10 cáncer,11 y mortalidad.12
La obesidad es un factor de riesgo bien establecido de EHGNA y de elevación de la ALT tanto en niños como en adultos.13,14 Un reciente metaanálisis demostró que los adultos obesos tuvieron un aumento de 3,5 veces el riesgo de desarrollar EHGNA.15 Varios estudios longitudinales de niños informaron la asociación entre adiposidad infantil y EHGNA en la adolescencia tardía y en la edad adulta, pero los resultados son inconsistentes.16-19 Además, no está claro si existe una diferencia de sexo en la asociación entre adiposidad infantil y la EHGNA en la adultez.
Desde una perspectiva de salud pública, es importante determinar si el impacto adverso de la adiposidad en la infancia sobre la EHGNA en adultos puede ser reducido si se logra un peso normal en la edad adulta. En base a los datos longitudinales del Estudio de Cohorte Beijing de Presión Arterial, los autores tuvieron como objetivo investigar la asociación de la adiposidad infantil y el cambio en el estado de la adiposidad desde la infancia hasta la adultez con la EHGNA y la elevación de ALT en la edad adulta.
► MÉTODOS
♦ Población de estudio
El Estudio de Cohorte Beijing de Presión Arterial fue un estudio prospectivo de cohorte basado en la población que investigaba los determinantes infantiles de las enfermedades cardiovasculares en los adultos.20 Resumiendo, en la línea de base (abril 1987 - octubre 1988), se reclutaron 2462 niños en edad escolar de 6 a 18 años de 6 escuelas primarias y 6 escuelas secundarias situadas en zonas urbanas Beijing utilizó un diseño de muestreo cluster aleatorio.
De marzo de 2010 a junio de 2014, se invitó a todos los sujetos por correo y llamadas telefónicas para someterse a un examen de salud, y 1373 sujetos de 28 a 45 años aceptaron la invitación y tuvieron exámenes físicos y clínicos, incluyendo cuestionarios, antropometría, extracción de sangre, y ecografía abdominal. La muestra para el análisis en el presente estudio consistió en 1350 participantes después de excluir a los participantes que tenían un historial de cáncer y hepatitis, los que estaban recibiendo tratamientos por una enfermedad hepática, o estaban tomando medicamentos que alteran la función hepática. La duración media del seguimiento fue de 23,3 años.
Este estudio fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional y el Comité de Ética del Instituto Capital de Pediatría, Beijing, China. Se obtuvieron los consentimientos informados escritos de los niños y sus padres / cuidadores en la línea de base y en la visita de seguimiento.
♦ Medidas en la infancia
El peso se midió usando una balanza con balancín, y la altura se midió utilizando estadiómetros de pared para niños con ropa de poco peso y sin zapatos según un protocolo estándar.21 La talla y el peso se midieron dos veces al 0,1cm más próximo y al 0,1kg, respectivamente, y se utilizaron los valores medios de las 2 mediciones para el análisis de datos. El IMC se calculó como el peso en kilogramos dividido por el cuadrado de altura en metros. El sobrepeso y la obesidad infantil por IMC se definieron en base a los puntos de corte internacionales de IMC específicos por sexo y edad.22
El espesor de los pliegues cutáneos (EPC) se midió debajo de la punta del ángulo inferior de la escápula izquierda y en un ángulo de alrededor de 45º con respecto a la vertical con una pinza de pliegue cutáneo tipo Eiken (Desarrollo de Instrumentos Médicos Shanghai, Shanghai, China) según un protocolo estándar.23
El EPC subescapular se midió dos veces para el milímetro más próximo, y se utilizó para el análisis el valor promedio. El sobrepeso / obesidad por el EPC subescapular se definió como un EPC subescapular mayor o igual al percentil 85 específico para sexo y edad.24 Los cuestionarios con información sobre la demografía y la historia familiar de enfermedades crónicas fueron completados por los padres de los participantes.
♦ Mediciones de la edad adulta
Todas las mediciones de la edad adulta fueron realizadas en el Centro Infantil para la Prevención y Manejo Crónico de Beijing. La altura y el peso se midieron dos veces utilizando un instrumento automático (BSM330, Biospace, Seúl, Corea), y se utilizó para el promedio de las 2 medidas. Para los adultos, el sobrepeso se definió como un IMC ≥25 y <30, y la obesidad se definió como un IMC ≥30. Después de ayunar por lo menos 12 horas, se obtuvieron muestras de sangre venosa del antebrazo de cada participante. Las muestras de suero fueron entonces separados dentro de los 30 minutos de la recolección y luego se almacenaron a -80ºC.
Las muestras de sangre fueron analizadas en el laboratorio bioquímico clínico del Centro Infantil para la Prevención y Manejo Crónico de Beijing, que fue certificado y licenciado por calidad local y autoridad técnica. Se midieron colesterol total (CT), triglicéridos (TG), lipoproteína de alta densidad (HDL) y lipoproteína de baja densidad (LDL), ALT y aspartato aminotransferasa con métodos enzimáticos en un analizador automatizado. La elevación de ALT fue definida como ALT >35 U/L para hombres o 23 U/L para mujeres.25 Todos los intra e inter coeficientes de variación de estos análisis de sangre fueron <5%.
Se utilizó un cuestionario para los datos demográficos, factores de estilo de vida (tabaquismo y actividad física), antecedentes médicos y antecedentes familiares de enfermedades crónicas. El fumar cigarrillos se definió como fumar por lo menos 1 cigarrillo por día durante los últimos 12 meses.26 La inactividad física se definió como tener actividad física moderada o vigorosa <1,5 hs por semana durante los últimos 12 meses.27
El consumo de alcohol se obtuvo por medio de un cuestionario validado semicuantitativo de frecuencia de consumo de alcohol, incluyendo artículos separados para cerveza, vino y licor.28 Se le preguntó a los participantes si bebían regularmente (es decir, si bebió al menos una vez a la semana regularmente) durante el pasado año. Si era así, los participantes informaban la frecuencia y la cantidad media (gramos) cada vez para cada tipo de alcohol en una semana de bebida típica durante el año pasado.
Entonces los autores calcularon la ingesta total de alcohol por día (gramos/día) asumiendo el siguiente contenido de alcohol por volumen (v/v): cerveza 4%, vino 15%, y licor 53%.28 El consumo de alcohol fue definido como beber más de una vez por semana y beber alcohol en exceso se definió como el consumo de alcohol ≥ 40 g/día en los hombres y ≥20 g/día en las mujeres durante los últimos 12 meses.29
♦ Diagnóstico de EHGNA
La ecografía abdominal fue realizada por un médico entrenado con un equipo SonoSite M-Turbo portátil con una sonda P21 1 a 5 MHz (SonoSite, Bothell, WA). La enfermedad del hígado graso (incluyendo enfermedad hepática grasa alcohólica y EHGNA) fue diagnosticada según los criterios (2006) desarrollados por el Grupo de Enfermedad Hepática Grasa y Enfermedad Hepática Alcohólica, la Sociedad de Hepatología China, la Asociación Médica China29: agrandamiento difuso del eco de campo cercano en el hígado (mayor que el del riñón y el bazo) y atenuación gradual del eco de campo lejano. La EHGNA se diagnosticó como la presencia de hígado graso en la ecografía, pero sin beber alcohol en exceso (como se definió anteriormente).
♦ Análisis estadístico
Los valores de TG fueron transformados logarítmicamente antes del análisis debido a la distribución sesgada. La comparación de las variables de categorías de peso en la infancia se realizó utilizando t test para las variables continuas y test de Χ2 para las variables categóricas. Para examinar la influencia del cambio en el estado de adiposidad de la infancia en el resultado del hígado en el adulto, los participantes fueron categorizados en 4 grupos basados en el estado de adiposidad en la infancia y en la edad adulta: los participantes que tuvieron peso normal en la infancia y eran no obesos en la edad adulta, los participantes que tenían sobrepeso/obesidad en la infancia pero eran no obesos en la edad adulta, los participantes que tenían un peso normal en la infancia pero eran obesos en la edad adulta, y los participantes que tenían sobrepeso/obesidad en la niñez y eran obesos en la edad adulta.
Se utilizaron modelos de regresión logística multivariable para examinar la asociación de la adiposidad en la infancia y el cambio en estado de adiposidad con el aumento de la EHGNA y la elevación del ALT en la edad adulta, ajustado por la edad en la infancia, la duración del seguimiento, y los factores de los adultos. Antes de los análisis multivariables, los autores utilizaron imputación múltiple multivariada para reemplazar los valores faltantes por potenciales confundidores.
Los autores repitieron todos los análisis con resultados similares luego de excluir a los sujetos con valores perdidos para cualquier covariable (n=79) o sujetos que bebían alcohol en exceso (n=75). Los análisis estadísticos se realizaron utilizando SAS Versión 9.3 (SAS Institute, Cary, NC). La significación estadística se infirió como un valor P de 2 colas <0,05.
► RESULTADOS
Durante 23,3 años de seguimiento, entre 1234 sujetos que tenían peso normal en la infancia, 95 (7,7%) se convirtieron en adultos obesos; entre 88 sujetos que tuvieron sobrepeso en la infancia, 34 (38,6%) eran obesos en la edad adulta, y entre los 28 sujetos que eran obesos, 20 (71,4%) eran obesos en la edad adulta. Comparado con los sujetos con peso normal en la infancia (definido por el IMC), los que tenían sobrepeso/obesidad en la infancia tenían niveles más altos de IMC y de ALT en la edad adulta para los hombres, y mayores niveles de IMC, CT, TG, HDL, LDL, y ALT para las mujeres (todos los Ps <0,05).
♦ Prevalencia de elevación de EHGNA y ALT
En la edad adulta, la prevalencia de EHGNA y de elevación de ALT fue 30,5% y 20,9%, respectivamente. Los hombres tenían una mayor prevalencia de EHGNA (41,7% frente a 17,7%, p <0,001) y elevación de ALT (29,6% versus 10,9%, P <0,001) que las mujeres. La prevalencia de EHGNA y la elevación de ALT fue mayor entre los sujetos con sobrepeso/obesidad en la niñez en comparación con los sujetos con peso normal para ambos sexos (todas las asociaciones Ps <0,05).
♦ Adiposidad en la infancia y hallazgos hepáticos en el adulto
Después de ajustar por sexo, edad en la niñez y duración del seguimiento, los niños que tenían sobrepeso/obesidad definida por IMC o EPC subescapular fue más probable que tuvieran EHGNA y elevación de ALT en la edad adulta que aquellos con peso normal para ambos sexos, y las mujeres mostraron una asociación más fuerte que los hombres.
Después del ajuste adicional para los factores de la edad adulta (CT, TG, HDL, LDL, tabaquismo, consumo de alcohol y actividad física), la asociación del sobrepeso/obesidad con la EHGNA fue reducida pero permaneció significativa para ambos sexos, mientras que la asociación con la elevación del ALT se hizo no significativa excepto para la asociación de sobrepeso/obesidad infantil definida por EPC subscapular en mujeres.
♦ Cambio en el estado de adiposidad y resultado del hígado en el adulto
Los sujetos que tenían sobrepeso/obesidad en la niñez pero que no eran obesos en la edad adulta tenían similares probabilidades de tener EHGNA en la edad adulta
Comparando los sujetos que tenían un peso normal (definido por IMC) en la infancia y eran no obesos en la edad adulta, con los sujetos que eran obesos en la edad adulta, independientemente de su estado de adiposidad en la infancia, eran más propensos a tener EHGNA y elevación de ALT en ambos sexos, siendo las mujeres las que exhiben una asociación más fuerte.
Sin embargo, los sujetos que tenían sobrepeso/obesidad en la niñez pero que no eran obesos en la edad adulta tenían similares probabilidades de tener EHGNA en la edad adulta y ALT elevada en ambos sexos. Después del ajuste adicional por los factores de la edad adulta (CT, TG, HDL, LDL, tabaquismo, consumo de alcohol y actividad física), los odds ratios (ORs) para EHGNA y ALT elevada se atenuaron en gran medida pero continuaron siendo significativos entre los sujetos que tenían un peso normal en la infancia pero eran obesos en la edad adulta y los sujetos con sobrepeso/obesidad en la infancia y que eran obesos en la edad adulta.
Además, los autores observaron ORs de EHGNA similares pero mayores ORs de elevación de ALT entre los sujetos que peso normal en la infancia y que fueron obesos en la edad adulta en comparación con aquellos con sobrepeso/obesidad en la niñez y obesidad en la edad adulta para ambos sexos. Los autores encontraron resultados similares cuando definieron el sobrepeso/obesidad en la infancia por EPC subscapular.
► DISCUSIÓN
Este estudio demostró que los niños identificados como con sobrepeso/obesidad ya sea por IMC o por EPC subscapular entre los 6 y los 18 años eran más propensos a tener EHGNA y ALT elevada en la edad adulta para ambos sexos después de los 23 años de seguimiento. Sin embargo, esta asociación podría reducirse adquiriendo un peso normal en la edad adulta.
Entre los 4 grupos con diferentes estados de adiposidad entre la niñez y la edad adulta, aquellos que mantenían un alto grado de adiposidad y aquellos que aumentan más de peso desde la infancia hasta la edad adulta tenían mayores probabilidades de tener EHGNA y ALT elevada. Estos hallazgos indican que la adiposidad en la infancia y el cambio en el estado de la adiposidad desde la infancia hasta la edad adulta juegan un papel importante en el desarrollo de la EHGNA y en la ALT elevada en el adulto.
La biopsia del hígado es el estándar de oro para discriminar todas las etapas del hígado graso pero no es adecuada para estudios poblacionales a gran escala debido a su naturaleza invasiva. En el estudio actual, la EHGNA fue diagnosticada con ecografía, que limitaba la capacidad de los autores para distinguir la esteatosis blanda de la esteatohepatitis.
Sin embargo, un gran meta-análisis demostró que la ecografía hepática es una herramienta confiable y adecuada para detectar hígado graso moderado a severo comparado con la histología, con sensibilidad y especificidad del 84,8% y 93,6%, respectivamente.30 Debido a su bajo costo, seguridad y accesibilidad, la ecografía es una buena técnica de imágenes para la detección del hígado graso en escenarios clínicos y poblacionales.
La enfermedad del hígado graso puede causar una anormalidad de las enzimas hepáticas asintomática, entre las cuales la ALT es la relacionada en forma más cercana con la acumulación de grasa hepática y es utilizada como un marcador sustituto del daño hepático. Sin embargo, estudios previos sugieren que los valores de elevación de ALT tienen mayor especificidad (88,9%), pero menor sensibilidad (28,6%) para esteatohepatitis no alcohólica y para fibrosis avanzada.31
Estudios transversales sugirieron que los niños con sobrepeso/obesidad tenían un mayor riesgo de EHGNA evaluado por ecografía,32 indicadores sanguineos,33 biopsias,34 y post mortem.35 Un reciente meta-análisis de 21 estudios de cohorte incluyendo 381655 adultos reportó que las personas obesas tenían 3,5 veces mayor riesgo de desarrollar EHGNA, y hubo una clara relación dosis-dependiente entre el IMC y el riesgo de EHGNA.15 Varios estudios de cohorte demostraron que el IMC infantil está asociado positivamente con el riesgo de EHGNA en los adolescentes o adultos con diferente tiempo de seguimiento y métodos para evaluar EHGNA.16-18
Sin embargo, un estudio de Dinamarca no encontró una asociación clara entre el IMC infantil y la EGHNA determinada por ecografía rutinariamente diagnosticada a los 18 años de edad o mayores. En el presente estudio, los autores encontraron que el sobrepeso/obesidad se relacionó positivamente con la EGHNA y la ALT elevada por encima de las 2 décadas. Estos resultados fueron apoyados en parte por el informe anterior de la misma cohorte que mostró que los niños obesos tenían riesgo aumentado de síndrome metabólico y diabetes tipo 2 en la edad adulta.36
Se sabe que la EHGNA y la ALT elevada son predictores de riesgo de futuro cáncer de hígado.6,11 Por lo tanto, los hallazgos de los autores de la asociación positiva entre adiposidad infantil y EHGNA en la edad adulta pueden apoyan la relación previamente observada entre obesidad infantil y riesgo de cáncer de hígado en la edad adulta.37
El IMC es el más método más ampliamente aceptado para evaluar el sobrepeso y la obesidad debido a su facilidad de medición, pero no puede discriminar entre la masa grasa y la masa magra y por lo tanto es limitado como medida diagnóstica de la verdadera adiposidad. El EPC puede ser una medición más fiable para representar la composición corporal.38 Se demostró que el IMC puede estar al menos tan fuertemente relacionado con los lípidos y la insulina en los niños como la suma de los EPC de los tríceps y subscapular.39
Los datos de un estudio de cohorte demostraron que el EPC suprailíaco medido a partir de los 3 años contribuyó más a la predicción de la EHGNA en la adolescencia en comparación con el IMC.18 El estudio de los autores demostró que para ambos sexos, el sobrepeso/obesidad por IMC en la infancia estuvo fuertemente relacionado con el resultado hepático en el adulto como el sobrepeso/obesidad por EPC subescapular. Dada la sustancial variabilidad en la medición del grosor del pliegue cutáneo, las ventajas del IMC deben ser consideradas en el diseño y en la interpretación de los estudios clínicos y epidemiológicos.39
En el presente estudio, los autores observaron una asociación más fuerte del sobrepeso/obesidad en la infancia con la EHGNA y la ALT elevada en la edad adulta en mujeres más que en hombres, lo que es consistente con un estudio previo que mostraba que la influencia del peso al nacer y la adiposidad en la infancia en el subsecuente riesgo cardiovascular es mayor en las mujeres que en los hombres.40
La diferencia de sexo en la asociación entre adiposidad infantil y EHGNA podría explicarse en parte por el hecho de que la asociación entre el IMC y el porcentaje de adiposidad es más fuerte en las niñas que en los niños.41 Otra razón puede ser que la asociación de las hormonas sexuales con la adiposidad es diferente entre hombres y mujeres.42 Son necesarias más investigaciones para entender el mecanismo en detalle.
Curiosamente, los autores encontraron que el impacto del sobrepeso/obesidad en la EHGNA podría reducirse sustancialmente e incluso eliminarse una vez que el sobrepeso/obesidad infantil desaparecen en la edad adulta, en consonancia con estudios anteriores que informan que la asociación se volvió no significativa e incluso negativa después del ajuste por el IMC en la edad adulta.16,17
Además, un estudio anterior mostró que los niños con sobrepeso/obesidad que se convirtieron en adultos no obesos tenían un perfil de riesgo cardiovascular en la adultez como los que tuvieron consistentemente baja adiposidad.43 La obesidad infantil a menudo persiste en la edad adulta y es difícil revertirla una vez establecida.
En el presente estudio, >86% de los niños con sobrepeso/obesidad tuvieron persistentemente sobrepeso/obesidad en la edad adulta. Cuando se detecta el sobrepeso/obesidad en la infancia, deben implementarse intervenciones eficaces de pérdida de peso para reducir los futuros resultados adversos del hígado y el riesgo cardiovascular.
Las fortalezas clave del presente estudio incluyen el gran tamaño de la muestra, la naturaleza longitudinal del estudio, las largas duraciones de seguimiento y los datos suficientes. Sin embargo, este estudio tiene varias limitaciones.
|
Por último, los datos sobre los resultados del hígado no fueron recolectados en la infancia, por lo que los autores no pudieron evaluar la influencia de la adiposidad infantil en relación a la incidencia de EHGNA y ALT elevada de la niñez a la edad adulta.
► CONCLUSIONES
En conclusión, este estudio de cohorte de 23 años muestra que los niños con sobrepeso/obesidad tienen más probabilidad de tener EHGNA y ALT elevada en la edad adulta. Sin embargo, esta asociación podría reducirse en gran medida siendo no obesos durante la edad adulta. Estos hallazgos subrayan la importancia tanto de la prevención temprana como del tratamiento del sobrepeso y la obesidad para reducir el riesgo de resultados hepáticos adversos en la edad adulta.
Comentario: El presente estudio se destaca por realizar un seguimiento longitudinal a largo plazo de una gran cohorte de niños hasta la edad adulta. Muestra que los niños con sobrepeso/obesidad se encuentran en mayor riesgo de desarrollar una EHGNA y de tener una ALT elevada si no revierten su obesidad/sobrepeso en la edad adulta. Más allá de los otros factores de riesgo reconocidos, pone de manifiesto la necesidad de implementar medidas de prevención y tratamiento del sobrepeso/obesidad en etapas tempranas de la vida para disminuir el riesgo de presentar enfermedad hepática en la edad adulta.
Resumen y comentario objetivo: Dra. Alejandra Coarasa
Curso a distancia del Campus Virtual IntraMed: "Demoliendo mitos en obesidad"
