Introducción

Estudios horizontales y longitudinales demostraron asociaciones entre la hiperglucemia, la resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2 de la mediana edad por un lado y aumento del riesgo de deterioro cognitivo, enfermedad de Alzheimer y demencia por todas las causas por el otro.

Estudios genéticos - más específicamente la aleatorización mendeliana - que emplean factores pronósticos genéticos de diabetes como instrumentos no asociados con los factores de confusión para la evaluación directa de la causalidad - informaron asociaciones nulas entre el riesgo genético de diabetes tipo 2 y la capacidad cognitiva y el deterioro cognitivo en la vejez y entre el riesgo genético de diabetes tipo 2, la glucemia en ayunas y la resistencia a la insulina y la demencia por todas las causas y la enfermedad de Alzheimer.

Estos datos contradictorios sugieren que la relación entre la diabetes tipo 2 y el deterioro cognitivo en la vejez quizás no sean causales directas y que otras vías relacionadas con la diabetes tipo 2 o procesos que aparecen como comorbilidad o el resultado de la diabetes y sus precursores dismetabólicos, pueden ser etiológicamente importantes para contribuir al riesgo de deterioro cognitivo o al riesgo de demencia.

El nivel socioeconómico, la habilidad cognitiva y los logros educativos durante la infancia se asocian con el riesgo de diabetes tipo 2 y, en otros estudios, con la función cognitiva en la vejez.

Los autores plantean la hipótesis de que la asociación entre la diabetes tipo 2, la hiperglucemia y la resistencia a la insulina por un lado y la función cognitiva en la vejez por el otro, en un análisis prospectivo pueden ser la consecuencia de estos factores del curso de vida actuando por separado sobre estos resultados y posteriormente como factor de confusión en la relación.

Los objetivos de este trabajo fueron:

• Examinar la relación entre la diabetes tipo 2 de la mediana edad, la hiperglucemia y la resistencia a la insulina, los puntajes de riesgo poligénico (PRP) para estas características y el estado cognitivo en la vejez (Addenbrooke’s Cognitive Examination III [ACE-III]) y la memoria.
   
• Estimar los efectos independientes de los factores dela infancia sobre las características de la diabetes tipo 2 de la mediana edad y el estado cognitivo en la vejez al probar un modelo de ruta que incorpora factores de la infancia (clase social del padre, habilidad cognitiva en la infancia, logros educativos) a la diabetes tipo 2 dela mediana edad (y la hiperglucemia y la resistencia a la insulina) al estado cognitivo y la memoria en la vejez.

Métodos

El Medical Research Council (MRC) National Survey of Health and Development reclutó una muestra representativa de 5362 hombres y mujeres nacidos en una semana de marzo de 1946.

La recolección de datos más reciente, la número 24, se efectuó entre 2014 y 2015, cuando los participantes tenían 68–69 años. A los 69 años, tras un cuestionario a los 68 años, se invitó a los participantes que aún estaban vivos a recibir una visita domiciliaria (n = 2698); 2149 (80%) accedieron a la visita.

Resultados cognitivos

El ACE-III, una prueba del estado cognitivo, se empleó como criterio principal de evaluación a los 69 años. Se divide en cinco esferas: atención y orientación, fluidez verbal, memoria, lenguajes y función viso espacial.

Se obtuvieron los datos completos de ACE-III de 1729 participantes, el 80% de los que recibieron la visita domiciliaria.

Diabetes tipo 2, HbA_1c y resistencia a la insulina

La presencia de diabetes tipo 2 se basó sobre relatos de los pacientes de sufrir esta enfermedad diagnosticada por un médico o emplear medicamentos hipoglucemiantes hasta los 60–64 años. El empleo de medicación se registró a la edad de 36, 43, 53 y 60–64 años.

La HbA_1c se midió en una muestra de sangre en ayunas obtenida a los 60–64 años y a los 69 años. En las muestras se analizaron la glucosa y la insulina.

PRP de los rasgos anormales

Se analizó el genotipo de los participantes a los 53 años mediante MetaboChip, a (San Diego,CA, USA) que incluye ~200,000 polimorfismos de nucleótido único (PNU) y cubre los locus identificados por estudios de asociación del genoma completo (GWASs por las siglas del inglés) en enfermedades cardiometabólicas, incluyendo variantes raras identificadas por el proyecto 1000 Genomes. Se calcularon tres PRP.

Se calculó un puntaje de riesgo genético empleando los coeficientes publicados para 65 PNU identificados por un GWAS anterior para la diabetes tipo 2. Además se derivó un PRP para la resistencia a la insulina utilizando 17 PNU significativos del genoma completo demostrados previamente y para la hiperglucemia utilizando 10 PNU demostrados previamente. Esto calcula la suma del número de alelos de riesgo (puntaje no ponderado de cada persona y la pondera basada sobre coeficientes previamente publicados (puntaje ponderado).

Variables relacionadas con la infancia (covariables)

Función cognitiva en la infancia. La función cognitiva a la edad de 8 años se representó como la suma de cuatro pruebas de habilidad verbal y no verbal creadas por la National Foundation for Educational Research .

Nivel socioeconómico en la infancia. Se representó por- la ocupación del padre cuando los participantes del estudio tenían 11 años y se codificó en seis categorías (profesional, gerencial, intermedia, obrero calificado, semicalificado y no calificado).

Logros educativos El mayor logro educativo alcanzado a la edad de 26 años se clasificcó según la escala de Burnham y se agrupó en los siguientes: sin calificación, inferior al certificado de educación general, certificado de educación general; nivel avanzado o educación superior (título o equivalente).

Resultados

Asociaciones con PRP

Primero se empleó un enfoque de PRP con regresión lineal multivariable para estimar las asociaciones entre PRP y rasgos metabólicos anormales y estado cognitivo en la vejez.

Un PRP más alto para la diabetes tipo 2 se asoció de manera fuerte y significativa con mayor probabilidad de antecedentes de diabetes tipo 2 a los 60–64 años y mayor HOMA2-IR y HbA_1c a los 60–64 años. Hubo escasa evidencia de que mayores PRP para la diabetes tipo 2, la resistencia a la insulina o la hiperglucemia se asociaran con menores puntajes ACE-III o menor memoria verbal a los 69 años.

Fig. 1 (a) Modelo de ruta sencillo para la asociación de HbA1c, HOMA2-IR y diabetes tipo 2 en la mediana edad con el estado cognitivo en la vejez (evaluado con ACE-III), ajustado para el sexo. HOMA2-IR mostró la asociación más fuerte y se lo eligió para otros modelos. (b) Modelo de ruta para ACE-III en relación con el nivel socioeconómico, la cognición y los logros educativos en la infancia, junto con HOMA2-IR en la mediana edad. Los coeficientes β de todas las rutas se estsndarizaron y se ajustaron mutuamente así como tambien según el sexo. Las líneas discontinuas representan vías no significativas a nivel del 5%l (p > 0,05); n = 1379

Modelo de ruta

Segundo, mediante un enfoque de modelo de ruta, se estimaron las interrelaciones entre las medidas en la infancia, las características de la diabetes tipo 2 en la mediana edad y el estado cognitivo a los 69 años La figura 1A muestra modelos de ruta sencillos entre la diabetes de la mediana edad y sus características y los puntajes ACE-III, ajustando para el sexo.

El HOMA2-IR aumentado y el estado conocido de diabetes tipo 2 a los 60–64 años se asociaron significativamente con puntajes de ACE-III menores. HOMA2-IR fue la característica de la diabetes tipo 2 con el coeficiente más fuerte con los menores puntajes ACE-III (β = −0.09, 95% CI −0.15, −0.03) y la menor memoria verbal (β = −0.12, 95% CI −0.17, −0.06).

La figura 1 b muestra modelos de ruta del curso de vida que representan asociaciones entre todas las covariables (cognición, nivel socioeconómico y educación en la infancia) y HOMA2-IR y estado cognitivo en la vejez. Los valores numéricos se refieren a pesos de regresión estandarizados a través de los que todas las rutas se ajustan mutuamente y se ajustan además según el sexo.

Discusión

Datos principales

Los resultados de este trabajo muestran que la relación entre la diabetes tipo 2 de la mediana edad, la resistencia a la insulina y la disminución de la función cognitiva o la memoria tienden a ser confundidas por los efectos de factores de la infancia, en especial las situaciones ventajosas durante la niñez, que se asocian con los valores de la glucemia por un lado y con el estado cognitivo durante la vejez por el otro.

Aunque ya se demostró anteriormente que las influencias de la infancia, como la escasa educación, aumentan el riesgo de diabetes tipo 2, disminución de la cognición y demencia, muy pocos estudios investigaron la combinación de estas influencias compartidas y cómo se relacionan con la asociación entre diabetes tipo 2 y disminución de la función cognitiva en la vejez.

Mediante un enfoque de PRP y, por separado, un modelo de ruta, se confirmaron y ampliaron los datos anteriores sobre la asociación directa limitada entre diabetes tipo 2, hiperglucemia y resistencia a la insulina y la función cognitiva en la vejez. Sin embargo, dentro del mismo conjunto de datos, el análisis de regresión muestra una fuerte asociación entre la diabetes tipo 2 de la mediana edad y la disminución de la cognición.

Estos datos discordantes destacan la naturaleza los factores de confusión de la asociación observada y la importancia de considerar las influencias del curso de vida. Mientras que la asociación nula entre el PRP metabólico y el estado cognitivo en la vejez se podría explicar además por el empleo de un instrumento genético débil y la falta de potencia,  las limitaciones de los análisis de ruta incluyen suposiciones sobre variables latentes, direccionalidad y factores de confusión no medidos, emplear esos enfoques diferenciales para responder el mismo interrogante subyacente—triangulación—ayuda a consolidar los datos hallados.

El análisis de ruta no puede demostrar la causalidad, pero se lo puede emplear para probar los modelos y rechazar el modelo que propone relaciones causales entre variables. Teniendo en cuenta las fortalezas y debilidades de ambos enfoques, es notable que los dos sugieren el mismo mensaje: que no existe asociación causal entre la hiperglucemia de la mediana edad y la función cognitiva a los 69 años.

En contraste con la nula asociación directa entre la resistencia a la insulina y la función cognitiva ulterior, se halló que la resistencia a la insulina en la mediana edad se asocia con el nivel educativo alcanzado e independientemente con el nievel socioeconómico durante la infancia. Entre los mecanismos se incluyen la adopción de conductas más saludables y, en especial, la evitación de la obesidad. Además, los autores hallaron que la cognición en la infancia tiene efecto fuerte e independiente sobre el estado cognitivo y la memoria en la vejez, con tamaños del efecto igual o más fuertes que aquellos para la educación.

Otras vías relacionadas con la diabetes tipo 2 o procesos que aparecieron como complicación de la diabetes y sus precursores dismetabólicos (por ej la enfermedad de los pequeños vasos y patologías mixtas vasculares y neurodegenerativas), pueden ser etiológicamente importantes como contribución al riesgo de deficiencia cognitiva o demencia.

Fortalezas y limitaciones

Entre las mayores fortalezas de este estudio se encuentra el extraordinario recurso de la cohorte de NSHD, con medición directa de factores del curso de vida, en una muestra representativa de la población y la recolección de datos sobre el estado cognitivo y los rasgos glucémicos patológicos. Además se triangularon los resultados, tomando en cuenta las fortalezas  y limitaciones de los métodos diferenciales de PRP y análisis de ruta.

Las limitaciones son el tamaño relativamente pequeño de la muestra, la pérdida diferencial al seguimiento de aquellos con bajo nivel socioeconómico, que puede originar la subestimación de la fuerza de las asociaciones entre las mediciones de las ventajas en la infancia y los resultados cognitivos. Además, hay relativamente pocas personas con diabetes y HbA_1c, HOMA2-IR y el estado cognitivo son normales en las personas de esta edad.

En general, los datos de este trabajo indican que mientras la diabetes tipo 2 de la mediana edad y la resistencia a la insulina se asocian con deterioro cognitivo en la vejez, esta asociación es en parte, sino totalmente confundida por factores de la infancia y no es compatible con una ruta casual directa de diabetes tipo 2  per se al deterioro del estado cognitivo en la vejez.

En este artículo también se muestra que las medidas ventajosas en la infancia, específicamente la educación y la cognición, parecen tener efectos independientes sobre la enfermedad metabólica y el estado cognitivo en la vejez. Estos datos son importantes para desarrollar intervenciones que reduzcan el riesgo de deterioro cognitivo.

Los mecanismos que expliquen los dobles efectos positivos de ventaja en la infancia sobre la resistencia a la insulina en la mediana edad y el estado cognitivo en la vejez no se conocen bien y exigen más investigación.