► Introducción y objetivos
Las terapias basadas en incretinas, que incluyen a los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (iDPP-4), por definición aumentan la secreción de insulina mediante la activación de las células beta del páncreas. Sin embargo, se cree que algunos de los fármacos de este grupo también participan en la resistencia o la sensibilidad a la insulina, otro sello distintivo del mecanismo de regulación de la glucemia. Muy recientemente, la teneligliptina, un novedoso quimiotipo basado en la prolil-tiazolidina, un iDPP-4, ha demostrado reducir la resistencia a la insulina en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DBT2) y en modelos con animales.
Los índices de evaluación del modelo homeostático HOMA-R y HOMA-B son ampliamente utilizados en la evaluación de la resistencia a la insulina y de la función de las células beta, respectivamente. Estos se calculan a partir de los niveles de insulina y de glucemia en ayunas. Sin embargo, no son precisos en pacientes con bajo índice de masa corporal (IMC), baja función de las células beta, altos niveles de glucemia en ayunas y en pacientes con daño renal o hepático en los que el metabolismo insulínico está distorsionado. En estos casos, se utilizan índices que involucran al péptido C como el índice 20/(péptido C x glucemia en ayunas), en adelante índice PC, para la valoración de la resistencia insulínica sumado al índice HOMA-R.
El objetivo del presente estudio fue investigar las propiedades sensibilizantes a la insulina de la teneligliptina en comparación con sitagliptina. Para ello se utilizó teneligliptina en comparación con sitagliptina, ambas como monoterapia, en pacientes DBT2 sin tratamientos previos. Se evaluaron distintos parámetros incluyendo la resistencia a la insulina y la función de las células beta.
► Pacientes y métodos
El reclutamiento se realizó en el departamento ambulatorio de Diabetes y Endocrinología del Hospital General Gyoda (Saitama, Japón) y en otros hospitales relacionados.
Los criterios de inclusión fueron: pacientes con diagnóstico reciente de DBT2 o que nunca hayan sido tratados. El diagnóstico se estableció de acuerdo con los criterios de la Sociedad Japonesa de Diabetes.
Los criterios de exclusión incluyeron: pacientes que hubieran recibido prescripción regular de algún fármaco en los últimos 6 meses, quienes tuvieran trastornos renales (creatinina > 1.5 mg/dl) o hepáticos (AST/ALT > 70/70 UI/l), antecedentes de enfermedad cardiovascular, hipertensión grave (> 160/100 mm Hg), diabetes tipo 1 (DBT1) o embarazadas.
Los pacientes recibieron teneligliptina 20 mg/día o sitagliptina en dosis de 25 a 50 mg/día en monoterapia (la dosis menor se utilizó en mujeres > 70 años), de manera no aleatorizada. Se sugirió a los pacientes realizar el plan alimentario y de actividad física propuesto por la American Diabetes Association y no se les permitió utilizar otros fármacos.
Se reclutaron 48 pacientes en quienes se administró teneligliptina (Tgp) y 79 que recibieron sitagliptina (Sgp), sin embargo, algunos dejaron de asistir a la clínica sin razón, por lo que finalmente quedaron 45 participantes con Tgp y 71 con Sgp que fueron evaluados.
El criterio principal de valoración fue el cambio en los valores de hemoglobina glucosilada (HbA1c) a los 3 meses de recibida la medicación. Los criterios secundarias de valoración fueron la glucemia en ayunas (GA), los valores de insulina, el HOMA-R, el HOMA-B, el IMC, los niveles de colesterol total (CT), de triglicéridos (TG), de colesterol asociado con lipoproteínas de alta densidad (HDLc), de colesterol no unido a lipoproteínas de alta densidad (colesterol no HDL) y de ácido úrico (AU), así como el índice PC.
La medición de la HbA1c y la GA se realizó una vez al mes, la de insulina al comienzo y al finalizar los 3 meses. El HOMA-R se calculó con la fórmula HOMA-R = insulina x GA/405 y el HOMA-B con la fórmula HOMA-B = insulina x 360/ (GA-63). También se calculó el índice PC para valorar la resistencia insulínica (20/[péptido C x GA]). Se midió el nivel de anticuerpos GAD en quienes se sospechó que podrían padecer DBT1, y la función renal y hepática al mes en quienes se administraba Tgp.
Se evaluaron los valores de base y a los 3 meses de aplicado el tratamiento. Se utilizó la prueba de la t de Student desapareada para analizar las diferencias entre grupos de drogas, al comienzo, o entre grupos de alta y baja resistencia a la insulina (HOMA-R ≥ 4 u HOMA-R < 2). También se evaluaron los pacientes cuyos valores se encontraban entre 2 y 4. Cuando los datos se distribuyeron de manera normal, se aplicó la prueba de la t de Student apareada para valorar los cambios intragrupo. Cuando los datos no se distribuyeron de manera normal, se empleó la prueba de rangos con signos de Wilcoxon. Para analizar las diferencias intergrupos se aplicó el análisis de covarianza ANCOVA. Para identificar los factores que pueden influir sobre los cambios de los niveles de HOMA-R se aplicó el análisis de regresión múltiple. Los resultados se expresaron como media ± desviación estándar y se consideró un valor de p < 0.05 como estadísticamente significativo.
► Resultados
≈ Características basales de los participantes y cambios en los parámetros metabólicos con Tgp y con Sgp
Las características iniciales fueron similares en ambos grupos de tratamiento. A los 3 meses de administrada la medicación se observó una disminución significativa de los valores de HbA1c con ambos fármacos (Tgp: -17.9%; p < 0.00001; Sgp: -18.9%; p < 0.00001) y de la GA (Tgp: -18.3%; p < 0.00001; Sgp: -12%; p < 0.005). Por su parte hubo un aumento significativo del HOMA-B (Tgp: +70.9%; p < 0.00001; Sgp: +53.4%; p < 0.001). El HOMA-R mostró una tendencia a la disminución con Tgp (p = 0.075) pero no con Sgp (p = ns) mientras que el índice PC aumentó sólo con Tgp (Tgp: +15.5; p < 0.05; Sgp: p = ns). No se manifestaron cambios en el peso corporal con ninguna de las drogas en estudio.
≈ Características basales en dos grupos con distintos niveles de resistencia a la insulina
Los datos anteriores sugieren que los índices de resistencia a la insulina (HOMA-R y PC) parecen mejorar con Tgp pero no con Sgp. Por lo tanto, se dividió para el análisis a los pacientes según su grado de insulinorresistencia: grupo HOMA-R ≥ 4 (aHOMA-R) y HOMA-R < 2 (bHOMA-R). El primer grupo incluyó a 15 pacientes tratados con Tgp y 24 con Sgp, mientras que el segundo grupo fue de 19 pacientes tratados con Tgp y 22 con Sgp.
Se observaron niveles basales de HbA1c y GA similares en ambos subgrupos, tanto en los tratados con Tgp como con Sgp. En el grupo aHOMA-R los valores de HOMA-B, insulina e IMC eran significativamente mayores y los del índice PC significativamente menores en comparación con el grupo bHOMA-R, tanto en los tratados con Tgp (p < 0.0005, p < 0.00001, p < 0.0001, p < 0.00001, respectivamente) como con Sgp (p < 0.05, p < 0.00001, p < 0.005, p < 0.00001).
Los pacientes en aHOMA-R tratados con Sgp parecían tener mayores niveles de GA (242.3 ± 55.6 mg/dl) y menores de HOMA-B (26.44 ± 18.38) en comparación con quienes utilizaban Tgp (202.4 ± 43.1 mg/dl y 42.55 ± 36.69, respectivamente).
≈ Efectos de la Tgp y la Sgp sobre los parámetros de DBT en dos grupos con distintos niveles de resistencia a la insulina
A los 3 meses de iniciado el tratamiento, los pacientes del grupo aHOMA-R que recibieron Tgp sufrieron un descenso significativo de HOMA-R y aumento del índice PC, a diferencia de los tratados con Sgp o los pertenecientes al grupo bHOMA-R tratados con cualquiera de los dos fármacos, en quienes estos parámetros no se modificaron. Se aplicó el análisis de regresión múltiple para identificar los factores que favorecen el descenso en el nivel del HOMA-R y se observó que los valores basales de insulina contribuyen a su descenso (R2 0.85435; p = 0.014891) mientras que el IMC y el colesterol no HDL no lo hacen (p = 0.09 y p = 0.06, respectivamente).
En cuanto al colesterol no HDL, con ambos fármacos los niveles basales fueron significativamente más altos en el grupo aHOMA-R que en el bHOMA-R (valor de colesterol no HDL con Sgp: grupo aHOMA-R: 193.1 ± 48.4 y grupo bHOMA-R: 148.5 ± 29.1; p < 0.001. Con Tgp: grupo aHOMA-R: 165.8 ± 30.6 y grupo bHOMA-R: 153.2 ± 30.0; p < 0.05). El colesterol no HDL disminuyó significativamente con Tgp en el grupo aHOMA-R (p < 0.05) pero no en el bHOMA-R (p = ns). Esta droga, además, generó un descenso significativo de los valores de CT, pequeño de los de TG y nulo de los de HDLc.
Luego de 3 meses de tratamiento, el IMC aumentó significativamente con Tgp en los pacientes del grupo bHOMA-R (1.6%; p < 0.05) pero no en los otros grupos. En este mismo grupo, la insulina se incrementó con Tgp (57%; p < 0.05) y con Sgp (46.2%; p < 0.02), pero no lo hizo con ninguna de las drogas en el grupo aHOMA-R.
Los niveles de HbA1c disminuyeron significativamente y de modo similar en los grupos aHOMA-R y bHOMA-R con Tgp, mientras que la GA presentó mayores reducciones con Tgp en el grupo aHOMA-R que en el bHOMA-R (-23.8% y –12.4%, respectivamente; diferencia intergrupo p < 0.05). En cuanto al nivel del HOMA-B sucedió lo inverso, con un aumento mayor con Tgp en el grupo bHOMA-R que en el aHOMA-R (+101.7% y 54.4%, respectivamente; diferencia intergrupo p < 0.05). Con Sgp, en cambio, hubo descenso de los valores de HbA1c y de la GA, con ascenso del HOMA-B de manera significativa en ambos grupos de resistencia insulínica pero sin diferencias estadísticamente significativas intergrupo.
Quienes tuvieron un HOMA-R entre 2 y 4 fueron analizados pero no se encontraron diferencias con los resultados de los otros grupos, tanto con Tgp como con Sgp. Se observó un descenso de los niveles de GA y de HbA1c y un aumento de los valores de HOMA-B.
► Seguridad y tolerabilidad
Tanto con Sgp como con Tgp, algunos pacientes presentaron eventos hipoglucémicos moderados que lograron resolver por sí mismos con la ingestión de bebidas azucaradas, en las primeras 4 semanas de tratamiento. El IMC aumentó significativamente con Tgp en los pacientes del grupo bHOMA-R. No se observaron elevaciones significativas de las enzimas hepáticas o renales ni complicaciones gastrointestinales. Ningún paciente abandonó el tratamiento por intolerancia o efectos adversos.
► Discusión
≈ Propiedades sensibilizantes a la insulina de Tgp y Sgp
Es habitual utilizar el índice HOMA-R para evaluar los grados de resistencia a la insulina. Sin embargo, éste no es tan preciso en ciertas circunstancias. Una medida de utilidad para valorar esta situación es el índice PC. Utilizando dichos parámetros se observó que la Tgp puede mejorar la sensibilidad a la insulina en pacientes con altos grados de resistencia, mientras que la Sgp no produce tales efectos.
Diversas investigaciones presentan informes contradictorios acerca de las propiedades sensibilizantes, posiblemente por distintas razones. Los estudios que encontraron beneficios en la Sgp no aplicaron el fármaco como monoterapia sino agregado a otras drogas, mientras que los que no observaron beneficios la utilizaban como monoterapia. Posiblemente su efecto sensibilizante se encuentre asociado con otros fármacos. Además, la dosis utilizada puede ser la causante de estas diferencias, dado que estudios donde la Sgp tuvo estas propiedades sensibilizantes emplearon 100 mg/día, mientras que en la presente investigación se utilizaron 25 a 50 mg/día.
Los mecanismos subyacentes de las propiedades sensibilizantes a la insulina de la Tgp no se conocen aún, pero se postula que, además de inhibir a la enzima DPP-4 y elevar las incretinas, la Tgp podría tener efectos sobre otros factores que influyen como la proteína quinasa activadora de AMP y el transportador de glucosa 4. Son necesarias mayores investigaciones al respecto y también averiguar si estos efectos favorables derivan en resultados beneficiosos a nivel cardiovascular.
≈ Diferencias basales y efectos diferenciales de los parámetros metabólicos con Tgp dependientes de los grados de resistencia a la insulina
Cuando se compararon los parámetros metabólicos basales en los grupos de aHOMA-R y bHOMA-R se observó que el nivel de insulina, de HOMA-B y de colesterol no HDL eran significativamente mayores y los del índice PC significativamente menores en el primer grupo, situación que podría sugerir a estos índices como asociados con los grados de resistencia a la insulina.
Existen pocos trabajos que estudien la relación entre los iDPP-4 y los lípidos aterogénicos como el colesterol no HDL. Se conoce la asociación entre este último y el síndrome metabólico. En la presente investigación, los autores encontraron que el nivel de colesterol no HDL era mayor en el grupo de resistencia a la insulina alta, en comparación con el grupo de baja resistencia a la insulina. Los niveles de estas lipoproteínas descendieron significativamente en el grupo aHOMA-R con Tgp pero no con Sgp, lo que sugiere que la primera droga podría generar resultados cardiovasculares favorables.
En el grupo aHOMA-R, la GA presentó con Tgp un descenso mayor que en el grupo bHOMA-R, mientras que los valores de HbA1c disminuyó de manera similar en ambos grupos. Esta observación indica indirectamente que los grados de reducción de la glucemia posprandial con este fármaco podrían ser mayores en el segundo que en el primer grupo.
En el grupo aHOMA-R se observó una mejoría de la resistencia a la insulina, según los valores de HOMA-R y del índice PC, mientras que en el grupo bHOMA-R se obtuvieron mayores grados de función de las células beta (HOMA-B), aunque con disminuciones similares de los valores de HbA1c. Estos resultados sugieren que la eficacia glucémica de la Tgp podría estar determinada por el balance de su capacidad para modular la resistencia insulínica y la función de las células beta dependiente de los grados basales de resistencia a la insulina.
Se verificó un aumento del IMC con Tgp en el grupo bHOMA-R. Algunos estudios postulan que este tipo de fármacos no generan aumento de peso, mientras que otras investigaciones informaron que sí lo hacen. Habría que indagar si este incremento tiene un impacto en el riesgo cardiovascular.
≈ Eficacia glucémica de la Sgp
La Sgp no produjo cambios en la sensibilidad a la insulina en el grupo aHOMA-R, valorados por los índices PC y HOMA-R. En contraste, sí se observó aumento de la función de las células beta, medido por medio del HOMA-B. La eficacia para disminuir los valores de HbA1c similar a la Tgp, aunque no posea actividad sobre la sensibilidad a la insulina, se explica porque la Sgp actuaría por medio de mecanismos de descenso de la glucemia independientes de las incretinas, ausentes en la Tgp u otros fármacos.
► Limitaciones y fortalezas
Como limitaciones, el presente estudio fue de tipo observacional, con escaso número de participantes y de corta duración. Además, la Sgp se utilizó en distintas dosis que pudieron generar diferencias.
Son necesarias investigaciones posteriores aleatorizadas, a doble ciego, controladas con placebo, con una duración y un tamaño muestral mayor para fortalecer las observaciones del estudio.
El índice PC debe ser mejor caracterizado antes de utilizarlo ampliamente en estudios clínicos.
► Conclusiones
La Tgp tiene efectos favorables en disminuir los altos grados de resistencia a la insulina, que se pudieron confirmar al medir los índices HOMA y PC. Estos efectos no se observan con Sgp, aunque sí genera resultados glucémicos similares, posiblemente por presentar distintos mecanismos de regulación de la glucemia que la Tgp.
La eficacia de la Tgp podría estar determinada por el balance entre su capacidad de modular la resistencia a la insulina y la función de las células beta dependientes del grado de resistencia a la insulina.
♦ SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica