Introducción

Para conseguir un adecuado control de la diabetes tipo 2 (DBT 2) es importante controlar los niveles de glucosa posprandiales, así como evitar las hipoglucemias, ya que el aumento de los primeros se asocian independientemente con complicaciones macrovasculares y retinopatía, y las hipoglucemias tendrían relación con los eventos cardiovasculares.

El péptido similar al glucagón 1 (GLP-1) regula la glucemia posprandial al estimular la secreción de insulina, aunque la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) lo degrada rápidamente. La teneligliptina es un nuevo inhibidor de DPP-4, que se administra en una única dosis diaria, tiene una absorción rápida y llega a su máxima concentración plasmática a las 0.5 a 1.6 horas; su vida media plasmática es de 22 a 28.3 horas y alcanza su concentración estable al cabo de 5 a 6 días.

Se elimina tanto a través del riñón como por la vía del sistema enzimático citocromo P450 (CYP3A4/FMO3). Se ha comprobado que la insuficiencia renal no afecta su eliminación, por lo que podría ser administrada a pacientes con nefropatía diabética sin necesidad de ajustar las dosis.

Los estudios clínicos con teneligliptina fueron realizados con población japonesa, y han demostrado que la administración de 10 a 20 mg aumenta significativamente las concentraciones de GLP-1 y disminuye la glucemia, aunque no se ha evaluado su actividad en pacientes caucásicos.

Este estudio clínico de escalamiento de dosis se diseñó para evaluar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de distintas dosis de teneligliptina agregadas al tratamiento de sujetos con DBT 2 que recibían metformina como agente único, pero que no habían alcanzado un adecuado control metabólico. La intención del estudio fue evaluar si esta asociación permitía mejorar el control de la glucemia, el perfil lipídico y el peso corporal; la extensión abierta de 28 semanas del ensayo fue para determinar la eficacia y seguridad a largo plazo de una dosis de 20 mg/día de teneligliptina.

Pacientes y métodos

Se incluyeron pacientes > 18 años, con un índice de masa corporal (IMC) > 20 y < 40 kg/m2, con diagnóstico de DBT 2 tratados con dosis estables de metformina durante los últimos 56 días, provenientes de 55 centros en 7 países europeos. Todos los pacientes tenían valores > 0.5 mmol/l de péptido C, hemoglobina glucosilada (HbA1c) > 7% y < 10% y glucemia en ayunas < 270 mg/dl.

Ningún paciente había recibido insulina en los 12 meses previos al estudio. Se excluyeron los pacientes que presentaban complicaciones de la diabetes, insuficiencia respiratoria o cardíaca, angina inestable, alteraciones electrocardiográficas importantes, enfermedades hepáticas o renales asociadas e hipertensión arterial.

El diseño del estudio incluyó un período de selección de 14 días, seguido por otro de preinclusión a simple ciego de igual duración, en el que los participantes recibieron la dosis habitual de metformina junto con placebo; al finalizar, los pacientes iniciaron la etapa a doble ciego, en la que fueron asignados aleatoriamente a recibir placebo o dosis de 5, 10, 20 o 40 mg de teniligliptina durante 24 semanas, además de la metformina. Los sujetos que completaron esta etapa sin presentar eventos cardiovasculares o episodios de hipoglucemia continuaron en una extensión abierta de 28 semanas, en la que recibieron 20 mg de teniligliptina diarios, junto con la metformina de base.

Se efectuaron controles cada 4 semanas en la primera etapa, y posteriormente en las semanas 28, 36, 44 y 52; se analizaron los niveles de HbA1c, insulina en ayunas, proteína C reactiva, la función de las células beta pancreáticas por medio del modelo de determinación de homeostasis HOMA-beta, la resistencia a la insulina por el modelo HOMA-IR, así como el perfil lipídico. También se realizaron análisis de laboratorio de rutina, control de signos vitales, electrocardiograma y determinación del IMC. Se controló la presencia de eventos adversos durante todo el estudio, con especial énfasis en los eventos cardiovasculares y en los episodios de hipoglucemia.

Se empleó el análisis de covarianza para evaluar tanto el criterio principal de valoración, que fue la modificación de la HbA1c respecto del basal, como las variables de eficacia secundarias. Las variables de seguridad se estimaron con la prueba exacta de Fisher. Los cambios en la HbA1c y en la glucemia en ayunas se evaluaron con un modelo mixto de mediciones repetidas, que contempló los efectos categóricos fijos del tratamiento, la visita, el centro y las interacciones del tratamiento por visita.

Resultados

Se incluyeron 447 pacientes en el estudio a doble ciego y 364 continuaron durante la fase de extensión abierta. La media de edad de los pacientes fue 58.5 años, la HbA1c media fue de 7.89% y la glucemia en ayunas media fue de 162.39 mg/dl.

Todas las dosis de teneligliptina se asociaron con descensos significativos de la HbA1c, que comenzaron durante las primeras 12 semanas del estudio (entre -0.49% y -0.81%) y alcanzaron el máximo en la semana 24 (entre -0.58% y -0.91%). Esta reducción se mantuvo en todos los pacientes que participaron en la fase abierta de 28 semanas con 20 mg/día de teneligliptina; en la semana 52, la media de cambios respecto de los valores basales de HbA1c osciló entre -0.67% y -0.78%, en función de la dosis del fármaco que habían recibido.

Hubo mayor porcentaje de pacientes en el grupo con la dosis más alta que alcanzó el objetivo de HbA1c < 7% y HbA1c < 6.5%; el grupo asignado a recibir la dosis de 40 mg/día tuvo la mayor proporción de pacientes que respondieron al tratamiento, lo que confirmó la presencia de una respuesta dependiente de la dosis.

Los pacientes se clasificaron en 3 categorías de acuerdo con sus valores basales de HbA1c (< 8%, > 8% y > 9%); las mayores respuestas se observaron en aquellos que presentaban HbA1c > 9%. Los sujetos asignados a recibir placebo en la fase inicial, una vez que comenzaron a recibir 20 mg/día en la fase de extensión abierta, tuvieron un porcentaje de respuesta similar al grupo que recibió esa misma dosis durante las 2 etapas (43.1% frente a 42.4% para HbA1c < 7% y 13.6% frente a 14.3% para HbA1c < 6.5%).

Con respecto a los valores de glucosa en ayunas, todos los grupos con tratamiento activo tuvieron descensos más importantes que el grupo placebo, con mayor descenso de los niveles en la semana 24 que en la 12. La reducción de la glucemia fue significativa en todos los grupos de tratamiento activo, excepto en los que recibieron 5 mg/día del agente en la semana 12, y en todos los pacientes que recibieron cualquier dosis de teneligliptina en la semana 24. Este efecto se mantuvo durante la fase abierta hasta la semana 52; en el grupo inicialmente asignado a recibir placebo, se observó descenso de la glucemia en ayunas tras iniciar el tratamiento con teneligliptina.

No se comprobaron cambios significativos en ninguno de los restantes parámetros de laboratorio evaluados, ni se comprobó ningún efecto específico sobre el perfil lipídico. Se observó un leve descenso de peso, algo mayor en los grupos activos, aunque no tuvo significación estadística.

En referencia a la seguridad, no se apreciaron diferencias significativas en la frecuencia de eventos adversos entre los grupos activos y el grupo placebo. Los eventos adversos más frecuentes en los pacientes que recibieron teneligliptina fueron las cefaleas y las hipoglucemias. Sólo se presentaron casos únicos de eventos adversos serios, como hiperpotasemia, hipoglucemia, insuficiencia vertebrobasilar, arritmia, pancreatitis aguda, dermatitis atópica, urticaria y edema.

Entre los eventos adversos potencialmente relacionados con el tratamiento se pueden mencionar un caso de infarto cerebeloso y uno de pancreatitis aguda; ambos pacientes se recuperaron sin secuelas. Con respecto a los eventos cardiovasculares, 2 pacientes sufrieron accidentes cerebrovasculares y uno requirió un procedimiento de revascularización de urgencia en el grupo activo del estudio.

En el período a doble ciego, debieron excluirse 26 pacientes debido a hiperglucemias: 7 pertenecían al grupo placebo y los 19 restantes a las diferentes dosis de teneligliptina. No hubo diferencias significativas en el porcentaje de pacientes retirados del estudio por esta causa en los distintos grupos activos (aproximadamente el 5% en cada uno) en comparación con el grupo placebo (8%). Un paciente del grupo asignado a recibir 40 mg/día del agente presentó hipoglucemia y se retiró del estudio. No hubo ningún episodio de hipoglucemia mayor y sólo 6 pacientes presentaron episodios de hipoglucemia menor. Durante la fase abierta, 12 pacientes fueron excluidos debido a hiperglucemia, y se presentaron 5 episodios de hipoglucemia menor, que no requirieron suspensión del tratamiento.

Discusión

Este estudio evaluó la eficacia y seguridad de la adición de teneligliptina a pacientes con DBT 2 tratados con metformina y con inadecuado control metabólico. Se planteó este diseño para determinar si la combinación de estos dos fármacos, que tienen efectos farmacodinámicos complementarios, permitiría alcanzar un mejor control glucémico que cada uno por separado. De hecho, se ha propuesto una combinación similar como alternativa al esquema clásico de metformina y sulfonilurea, que asocia metformina con saxagliptina, otro DPP-4.

La administración de una dosis diaria de teneligliptina permitió una reducción significativa de los valores de HbA1c, entre -0.25 y -0.57% a las 12 semanas, y entre -0.30 y -0.63% a las 24 semanas, que se mantuvo durante la fase de extensión abierta. Estos resultados fueron algo inferiores a los obtenidos en la población japonesa.

Al cabo de 24 semanas, entre el 35.4% y el 51.2% de los pacientes alcanzó una HbA1c < 7%; el porcentaje de sujetos que alcanzó este objetivo fue similar en los grupos que recibieron dosis de 10 mg y de 20 mg (41.1% y 42.4%, respectivamente), aunque fue mucho mayor en el grupo que recibió dosis de 40 mg (51.2%). Los autores señalan que, sobre la base de los resultados obtenidos, la dosis recomendada para este fármaco es de 20 mg/día. Todos los pacientes de los grupos activos mostraron una reducción sostenida de la glucemia, lo que podría explicar la reducción estable de la HbA1c. Además, el fármaco fue bien tolerado, con baja incidencia de eventos adversos.

Conclusión

Los autores concluyen que la adición de una dosis diaria de teneligliptina a pacientes con DBT 2 tratados con metformina permite reducir los niveles de HbA1c, sin aumentar el riesgo de hipoglucemia o aumento de peso.

 ♦ SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica