Introducción

La incidencia de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) está aumentando rápidamente en todo el mundo. Los pacientes con DM2 se caracterizan por resistencia a la insulina y falta de secreción de insulina por las células β del islote pancreático.

Aunque el tratamiento inicial con fármacos antidiabéticos orales (FAOs) es eficaz para el control glucémico en estos pacientes, con el deterioro de las células β pancreáticas durante la progresión de la enfermedad eventualmente se necesita inyección de insulina exógena.

Actualmente, se aplican múltiples regímenes de insulina con los cuales se puede lograr un control glucémico satisfactorio. Sin embargo, este tratamiento se asocia con eventos adversos que incluyen aumento del peso corporal  e hipoglucemia, relacionados con el aumento de la dosis diaria de insulina. Por lo tanto, explorar una terapia complementaria optimizada para la insulina es de importancia clínica para mejorar el control glucémico y reducir el riesgo de eventos adversos en la DM2.

Convencionalmente, muchos FAOs ejercen su eficacia hipoglucémica mediante mecanismos dependientes de la insulina, como la estimulación de la secreción endógena de insulina y la mejora de la resistencia periférica a la misma.

Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP4) son un grupo novedoso de FAOs que ejercen su eficacia hipoglucémica a través de la inhibición de la degradación de incretinas gastrointestinales, incluyendo el péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP).

El aumento de GLP-1 y GIP por inhibición de la DPP4 potencia la secreción de insulina estimulada por glucosa, que es complementaria a la inyección directa de insulina en pacientes con DM2. Además, los inhibidores de DPP4 pueden administrarse por vía oral, no reducen el peso corporal, y no causan efectos adversos gastrointestinales graves. 

Por lo tanto, teóricamente, la combinación de los inhibidores de DPP4 y el tratamiento con insulina puede ejercer efectos beneficiosos en pacientes con DM2 en comparación con la terapia intensiva con insulina.

De hecho, algunos ensayos controlados aleatorios (ECA) piloto han evaluado la eficacia de los inhibidores de DPP4 como terapia complementaria a la insulina en pacientes con DM2. Sin embargo, las escalas de estos ECAs fueron generalmente pequeñas y sus resultados no siempre consistentes. Aunque se realizaron dos meta-análisis anteriores para evaluar la eficacia de la adición de inhibidores DPP4 a la terapia con insulina en la DM2, estos tuvieron ciertos defectos de metodología.

Por lo tanto, el objetivo de los autores fue realizar un meta-análisis actualizado para evaluar los efectos generales de los inhibidores de DPP4 como terapia complementaria a la insulina en pacientes con DM2.

Métodos

El meta-análisis fue diseñado y realizado en base a los Elementos de Informe Preferidos para Revisiones Sistemáticas y Meta-análisis y las guías del Manual Cochrane, con fecha límite de búsqueda final el 18 de octubre de 2018. La búsqueda de literatura, la extracción de datos y la evaluación de calidad fueron realizadas por dos autores independientes, y las discrepancias se resolvieron por consenso con un tercero.

El resultado primario fue la diferencia en los cambios de la HbA1c desde el inicio en inhibidores de DPP4 y controles. Los resultados secundarios incluyeron cambios en la glucemia en ayunas (GA), en la glucemia post-prandial a las 2 hs (GPP2h), la dosis diaria de insulina, el peso corporal y la incidencia de hipoglucemia.

Resultados

> Selección de estudios

Se obtuvieron 1.851 estudios en la búsqueda inicial, y se recuperaron 51 estudios relevantes después de la selección.  De éstos, se incluyeron 22 estudios en el meta-análisis después de excluir 29 en base a las siguientes razones: seis no eran ECAs, ocho no adicionaron  inhibidores de la DPP4 a la insulina como intervención, ocho tuvieron un seguimiento < 8 semanas, uno tuvo <10 pacientes en cada brazo de estudio, dos combinaron FAOs activos (sulfonilureas o glinidas) e insulina en los controles, y  otros cuatro fueron informes repetidos de los ECAs incluidos.

> Características de los estudios y evaluación de calidad

En total, se incluyeron 22 ECAs con 6.957 pacientes con DM2 en el meta-análisis. Brevemente, las edades medias de los pacientes incluidos varió de 51,0 a 69,1 años, y la HbA1c basal osciló entre 7,5% y 9,3%. La sitagliptina fue el inhibidor de DPP4 más utilizado, seguido de vildagliptina, alogliptina, saxagliptina, linagliptina, y teneligliptina.

La mayoría de los estudios incluyeron pacientes con diversos regímenes de insulina. Las duraciones de seguimiento variaron de 12 a 104 semanas. Las dosis de insulina se mantuvieron estables en ambos brazos en la mayoría de los ECAs incluidos, excepto para ocho estudios, en los que se permitió  la titulación de la dosis de insulina de acuerdo con algoritmos predefinidos. En general, la calidad de los estudios incluidos fue moderada.

> Efectos de la adición de inhibidores de DPP4 a la insulina en la HbA1c

El meta-análisis mostró que la adición de inhibidores de DPP4 a la insulina se asoció con una reducción significativa de la HbA1c en comparación con los controles (Diferencia media ponderada, DMP: −0.54%, IC 95%: −0,66 a −0,42, p <0,001) con heterogeneidad significativa (I² = 82%, p para prueba Q de Cochrane <0,001).

Los resultados de los análisis de subgrupos mostraron que los efectos de la adición de inhibidores DPP4 a la insulina en la HbA1c fueron consistentes independientemente de las características del diseño de los estudios, los tamaños de muestra, las edades medias de los pacientes, las duraciones de seguimiento, las categorías de inhibidores de DPP4, o la aplicación de una dosis de insulina estable o elevada.

Se halló que el beneficio de esta adición fue más notable en los ECAs doble ciego, controlados con placebo, indicando la robustez de los hallazgos. Además, las tendencias muestran que los beneficios de la adición de inhibidores DPP4 a la insulina en la HbA1c son más notables en estudios a corto plazo (<24 semanas) y en estudios con una dosis estable de insulina.

> Efectos de la adición de inhibidores DPP4 a la insulina en la GA y la GPP2h

Los resultados agrupados mostraron que la adición de inhibidores de DPP4 a la insulina se asoció con una reducción significativa de la GA (DMP: −0,47 mmol/L, IC 95%: −0,71 a −0,23, p <0,001; I² = 58%) y de la GPP2h (DMP: −2,03 mmol/L, IC 95%: −2,53 a −1,54, p <0.001; I² = 52%;) en comparación con los controles.

> Efectos de la adición de inhibidores DPP4 a la insulina en la dosis diaria de insulina, el peso corporal y los eventos hipoglucémicos

Se encontró que la adición de inhibidores DPP4 a la insulina se asoció con una dosis diaria de insulina significativamente reducida (DMP: −2,73 U/d, IC 95%: −3,96 a −1,51, p <0,001; I² = 70%) en comparación con los controles.

Además, la adición de inhibidores DPP4 no afectó significativamente el peso corporal (DMP: 0,02 Kg, IC 95%: −0,16 a 0,20, p = 0,81; I² = 32%) ni el riesgo de hipoglucemia sintomática (RR: 0,92; IC 95%: 0,78 a 1,10; p = 0,37; I² = 60%) en comparación con los controles.

Discusión

En este meta-análisis de ECAs, se halló que la adición de inhibidores de DPP4 a la insulina mejoró significativamente el control glucémico en pacientes con DM2 en comparación con placebo/ningún tratamiento adicionado.

Además, los beneficios de los inhibidores DPP4 fueron consistentes independientemente del diseño del estudio, la duración del seguimiento, y las categorías de inhibidores utilizados, y se observaron tanto en estudios con dosis estables como dosis tituladas de insulina.

La adición de inhibidores de DPP4 redujo significativamente la dosis diaria de insulina, sin influencias significativas en el peso corporal o en el riesgo de hipoglucemia en estos pacientes. Anteriormente fueron publicados dos meta-análisis realizados por Chen y col. y Kim y col. sobre la eficacia de los inhibidores de DPP4 como terapia complementaria a la insulina.

El presente estudio difiere de estos en diversos aspectos. En primer lugar, el meta-análisis de Chen incluyó ECAs comparando el efecto entre los inhibidores de DPP4 y placebo/ningún tratamiento/FAOs activos como terapias complementarias a la insulina. Los diversos regímenes de controles en este meta-análisis pueden confundir los resultados.

En el meta-análisis de Kim, los autores se centraron en estudios con dosis estables de insulina, por lo que no se pueden confirmar los posibles beneficios glucémicos de la adición de inhibidores de DPP4 a la insulina en dosis ajustables.

Sin embargo, en el presente meta-análisis, se incluyeron todos los ECAs que compararon el efecto de los inhibidores de DPP4 y los controles de placebo/ningún tratamiento como terapias adicionales a la insulina en pacientes con DM2, y las dosis de insulina podían ser estables o ajustables (tituladas) durante los períodos de estudio.

En segundo lugar, los números de ECAs (7 en el meta-análisis de Chen, 9 en el de Kim, y 22 en el presente meta-análisis) y de pacientes (3.384, 4.464, y 6.957, respectivamente) incluidos fueron mucho más grandes en este estudio que en los anteriores, otorgando mayor poder estadístico para mostrar una GA y una GPP2h significativamente mejoradas en los grupos con inhibidores de DPP4.

En tercer lugar, la gran escala del meta-análisis actual permitió realizar análisis de subgrupos para la influencia del tratamiento combinado con inhibidores DPP4 e insulina en la HbA1c. En general, los resultados son consistentes con los de los dos meta-análisis anteriores, al mostrar que la adición de inhibidores DPP4 a la insulina mejoró el control glucémico en pacientes con DM2 de forma consistente, independientemente del diseño del estudio, la duración del seguimiento, y las categorías de inhibidores de DPP4 utilizados.

Finalmente los autores hallaron que los beneficios de los inhibidores DPP4 como terapia complementaria se observaron tanto en estudios con dosis estables como con dosis tituladas de insulina. Estos resultados implicaron que en pacientes con DM2 controlados inadecuadamente por la insulina, el agregado de inhibidores DPP4 puede ser superior para el control glucémico en comparación con el aumento de la dosis de insulina.

El efecto sinérgico de la adición de inhibidores de DPP4 a la terapia con insulina en el control glucémico puede explicarse por el potencial efecto hipoglucemiante de estos inhibidores  independiente de la insulina.

Los inhibidores de DPP4 evitan la degradación de incretinas gastrointestinales incluyendo GLP-1 y GIP, y  por lo tanto mejoran el control glucémico a través de varios mecanismos además de la estimulación de la secreción de insulina, como la supresión del glucagón.

Estas acciones complementarias se ven reflejadas en el meta-análisis, que mostró una reducción significativa de la dosis diaria de insulina en pacientes con terapia combinada con inhibidores de DPP4 e insulina, además de un nulo efecto sobre la ganancia de peso corporal y un bajo riesgo de hipoglucemia.

El presente estudio tiene limitaciones. En primer lugar, este es un meta-análisis basado a nivel de estudios. Los resultados del análisis de subgrupos en base a las características del estudio o del paciente (como edades medias y duración del seguimiento) deben interpretarse con precaución, ya que los análisis estratificados se basaron en datos individuales de los pacientes.

En segundo lugar, las diferencias en los regímenes de tratamiento con insulina de los ECAs incluidos pueden contribuir a la heterogeneidad de los resultados; sin embargo, este análisis no se pudo realizar ya que la mayoría de los ECAs incluyeron pacientes con regímenes mixtos de insulina, mientras que los datos estratificados rara vez estuvieron disponibles. Por lo tanto, si la adición de inhibidores de DPP4 a diferentes regímenes de tratamiento con insulina confiere beneficios similares sigue sin determinarse.

En tercer lugar, la eficacia comparativa entre los inhibidores de DPP4 y otros FAOs activos como terapias complementarias a la insulina no pudo determinarse en función de estos resultados y faltan ECAs comparativos directos. En cuarto lugar, si la adición de inhibidores de DPP4 a la insulina mejora el resultado clínico debe ser evaluado en futuros estudios.