Introducción

La diabetes mellitus (DBT) es una enfermedad compleja caracterizada por hiperglucemia crónica, anomalías metabólicas y complicaciones macro y microvasculares a largo plazo. Es uno de los principales problemas de salud a nivel mundial del siglo XXI.

India es uno de los países con el mayor número de personas con DBT. En 2017, 73 millones de personas fueron diagnosticadas con DBT en la India. El rápido cambio en la economía del país es uno de los factores detrás del aumento en la prevalencia de DBT. Si esta tendencia continúa, para 2045, casi 134 millones de personas tendrán diabetes.

La terapia estándar para el tratamiento de la diabetes tipo 2 incluye metformina, sulfonilureas, meglitinidas, tiazolidinedionas, e insulina. Las terapias más nuevas, como los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-IV, se utilizan cada vez más en el tratamiento de esta patología. Pero una pregunta importante que surge es si estas terapias más nuevas también pueden usarse de manera segura y efectiva en todo el espectro de pacientes con DBT2.

La última declaración conjunta de ADA-EASD publicada en octubre de 2018 recomienda el uso de los nuevos fármacos “cardio compatibles” para el tratamiento de la DBT2. El uso de inhibidores de la DPP-4 ha aumentado constantemente en la India desde la introducción de la teneligliptina.

Teneligliptina, un inhibidor de la DPP4, fue aprobado para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 en Japón (2012), en Corea del Sur (2014) y en India (2015). Además del control glucémico efectivo, los resultados de varios ensayos clínicos también sugirieron que la teneligliptina, como monoterapia o terapia complementaria, fue generalmente bien tolerada.

La teneligliptina se administra por vía oral en una dosis de 20 mg una vez al día, y se puede aumentar hasta 40 mg por día.

De acuerdo con un estudio de evaluación del intervalo QT / QTc estricto y estudios clínicos para diabetes tipo 2 realizados en Japón y otros países, no se detectaron eventos adversos (EA) relacionados con la prolongación de QT con 20 mg / día o con 40 mg / día de teneligliptina, que es la dosis máxima utilizada en la práctica clínica. Sin embargo, la teneligliptina a una dosis de 160 mg / día, durante los estudios de seguridad iniciales, se asoció con cambios en el intervalo QT.

La importancia de establecer la seguridad cardíaca de cualquier fármaco antidiabético es particularmente relevante ya que los pacientes diabéticos tienen un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular, y esto hace que estos pacientes sean más susceptibles a los efectos que cualquier fármaco puede tener sobre la función del corazón.

No hay datos publicados sobre la seguridad de teneligliptina, con dosis terapéuticas, en pacientes indios con diabetes tipo 2 con respecto a la prolongación del QTc. Por lo tanto, el estudio prospectivo actual estaba destinado a evaluar la seguridad de teneligliptina en pacientes con diabetes tipo 2 con respecto a la prolongación de QTc.

Antecedentes

Las terapias más nuevas, como los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-IV, se utilizan cada vez más en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (DBT2).

Teneligliptina, un inhibidor de la DPP4, actualmente usado comúnmente como monoterapia o como terapia complementaria, fue generalmente bien tolerado en pacientes con DBT2 en los ensayos clínicos.

No se detectaron efectos adversos relacionados con la prolongación del intervalo QT con 40 mg / día de teneligliptina, pero sí se observaron con una dosis supra-terapéutica de 160 mg / día.

Objetivos

Evaluar la seguridad de teneligliptina en pacientes con diabetes tipo 2 con respecto a la prolongación de QTc.

Métodos

Este fue un ensayo abierto, prospectivo, multicéntrico, realizado en pacientes con DBT2 con edades ≥18 a ≤65 años con hemoglobina A1c (HbA1c) ≥7.0% y sin tratamiento previo con gliptinas.

Se añadió teneligliptina 20 mg una vez al día al tratamiento estándar. La dosis de teneligliptina se incrementó a 40 mg una vez al día si fuera necesario, sobre la base de los parámetros del monitoreo glucémico.

Se registró electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones en la línea de base del estudio y en las visitas de seguimiento. El intervalo QTc se calculó utilizando la fórmula de Bazett (QTc = QT / √RR).

Resultados

El intervalo QT medio en la selección (visita 1, día 0, ECG de referencia) fue de 0,33 ± 0,07 segundos, mientras que en la visita 2 (día 1, después de 2 horas de administración de Teneligliptina) fue de 0,32 ± 0,04 segundos, en la visita 3 (el día 15) fue de 0.32 ± 0.04 segundos, y en la visita 4 (día 90) fue de 0.32 ± 0.03 segundos.

La media del intervalo QTc al inicio del estudio fue de 0,37 ± 0,04 segundos, mientras que en la visita 2 fue de 0,37 ± 0,04 segundos, en la visita 3 de 0,37 ± 0,03 segundos y en la visita 4 de 0,37 ± 0,03 segundos.

Hubo una reducción significativa en la glucemia en ayunas (P = 0,002), la glucemia posprandial (P <0,001) y la HbA1c (P <0,001) al final de los 3 meses, en comparación con la línea de base.

La disminución promedio en la glucemia en ayunas fue de 15.75 ± 16.67 mg / dL, la de la glucemia posprandial fue de 45.48 ± 25.96 mg / dL y la de HbA1C fue de 0.69 ± 0.31%.

Tampoco hubo un cambio significativo en los signos vitales en la visita 3 o 4 en comparación con la visita de base.

No se informó hipoglucemia ni ningún otro efecto adverso en ninguno de los pacientes.

El fármaco fue bien tolerado en todos los pacientes.

Discusión

El "estudio completo de QT / QTc" pretende determinar si el fármaco tiene un umbral de efecto farmacológico en la repolarización cardíaca. La prolongación del QT se asocia cuantitativamente con el riesgo de TdP (taquiarritmia ventricular polimórfica).

El umbral actual establecido por el nivel de preocupación reglamentario de la FDA para la seguridad cardíaca de cualquier medicamento que prolongue el intervalo medio QT / QTc en alrededor de 5 ms o menos no parece causar TdP, mientras que los medicamentos que prolongan el intervalo medio QT / QTc en > 20 los ms tienen una probabilidad sustancialmente mayor de ser proarritmicos.

Los datos sobre los medicamentos que prolongan el intervalo QT / QTc en más de 5 y menos de 20 ms no son concluyentes, pero algunos de estos compuestos se han asociado con riesgo proarrítmico.

En el presente estudio se analizaron los datos de 66 pacientes con DBT2 en tratamiento con teneligliptina o en combinación con otras drogas antidiabéticas. El patrón de ECG se registró al inicio del estudio y 2 horas después de la administración de teneligliptina, en el día 15 y 90, para determinar los cambios en el intervalo QT / QTc.

No se observaron diferencias significativas en el intervalo QT (P = 0.517) y en el intervalo QTc (P = 0.998) al inicio del estudio y al final del estudio o en cualquiera de las visitas de seguimiento.

Los que recibieron una dosis de 40 mg de teneligliptina tampoco mostraron cambios significativos en el intervalo QT (P = 0.880) y QTc (P = 0.757) al inicio del estudio y al final del estudio ni en ninguna de las visitas de seguimiento. Por lo tanto, las dosis de 40 mg y 20 mg de teneligliptina se asociaron con ningún QT / QTc.

A las dosis recomendadas clínicamente (20 mg y 40 mg), teneligliptina no parece causar una prolongación de QTc, como se muestra en el documento de estudio presentado a la PMDA (Agencia de Productos Farmacéuticos y Médicos, Japón).

Es recomendable que la administración conjunta de teneligliptina con fármacos que se sabe que causan la prolongación del QT por sí misma, como los fármacos antiarrítmicos de clase IA o III, debe realizarse con precaución.

Además, la hipoglucemia es uno de los factores prolongadores del QTc por lo que su uso en combinación con otros hipoglucemiantes, puede necesitar una estricta farmacovigilancia.