► Introducción

La diabetes tipo 2, una enfermedad cada vez más frecuente, es una causa importante de mortalidad. En la República Popular China, la India, los Estados Unidos y la Federación Rusa se han referido los índices más altos de mortalidad atribuible a la diabetes tipo 2.

La diabetes afecta diversos órganos; las complicaciones asociadas con la hiperglucemia son una causa importante de discapacidad, deterioro de la calidad de vida y muerte prematura. Se estima que en 2015, alrededor de cinco millones de personas de 20 a 79 años en todo el mundo fallecieron como consecuencia de la diabetes.

La diabetes es una enfermedad crónica que requiere tratamiento de por vida; el control adecuado de la glucemia es un objetivo terapéutico esencial, para evitar las complicaciones a corto y largo plazo, asociadas con la enfermedad. Sin duda, la educación de los enfermos y el asesoramiento adecuado, en relación con la importancia de las medidas generales, asumen un papel crucial en el abordaje de estos pacientes.

La teneligliptina es un nuevo inhibidor de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP)-4, poco costoso, disponible en Japón, la Argentina y la India.

En la presente revisión se analiza el papel de la teneligliptina para el tratamiento de la diabetes tipo 2, una enfermedad asociada con consecuencias clínicas y económicas muy desfavorables. En este contexto, la disponibilidad de una droga eficaz y económica, representa una ventaja indudable.

► Tratamiento de la diabetes tipo 2

La diabetes tipo 2 es una enfermedad crónica progresiva que afecta múltiples órganos. La dieta, la actividad física, la educación, la terapia farmacológica y la monitorización de la glucemia forman parte del abordaje integral del enfermo con diabetes. Se comprobó que la reducción de los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c) en sólo 1% se asocia con una disminución sustancial del riesgo de complicaciones de la diabetes a largo plazo.

Debido a que los factores que afectan los niveles de HbA1c son múltiples, la terapia antidiabética debe adaptarse a cada paciente en particular. Sin embargo, se dispone de diversas guías para el inicio y la continuidad del tratamiento antidiabético, por ejemplo el consenso Standards of Medical Care in Diabetes, de la American Diabetes Association(ADA), de 2016.

► Papel de los inhibidores de la DPP-4 en el tratamiento de la diabetes tipo 2

La sitagliptina fue el primer agente de esta clase de fármacos; se aprobó en 2006 para el tratamiento de la enfermedad, en combinación con los cambios favorables en el estilo de vida. Los inhibidores de la DPP-4 se recomiendan como monoterapia o en combinación con uno o dos agentes antidiabéticos, como metformina, sulfonilureas, tiazolidinedionas e insulina.

Como clase de fármacos, los inhibidores de la DPP-4 se consideran esenciales para el tratamiento de la diabetes, por su elevada eficacia, su excelente perfil de tolerabilidad, especialmente en relación con el riesgo bajo de hipoglucemia y aumento de peso, y por el fácil esquema de administración (una dosis diaria) asociado con índices altos de adhesión al tratamiento.

En la actualidad se dispone de ocho inhibidores de la DPP-4: alogliptina, anagliptina, gemigliptina, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, teneligliptina y vildagliptina; todos ellos tienen un mecanismo de acción y un perfil de tolerabilidad semejantes. Sin embargo, los inhibidores de la DPP-4 difieren en sus propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas; estas diferencias pueden ser muy relevantes en la práctica diaria.

► ¿Todos los inhibidores de la DPP-4 son iguales?

La DPP-4 tiene cinco sitios de unión (dominios S1, S2, S1’, S2’ y S2 extendido). La interacción de los inhibidores de la DPP-4 con S1 y S2 es fundamental para la inhibición de la actividad enzimática; sin embargo, la unión a los otros tres dominios incrementa el efecto supresor.

Los inhibidores de la DPP-4 se clasifican según sus interacciones con la enzima DPP-4 y su selectividad; de esta forma se consideran de clase 1, clase 2 y clase 3. Los inhibidores de clase 1, como la vildagliptina y la saxagliptina, se unen a S1 y S2; los inhibidores de clase 2, como alogliptina y linagliptina, también se fijan a S1’ y S2’, de manera que ejercen una inhibición más pronunciada, respecto de los inhibidores de clase 1. Los inhibidores de clase 3, como la sitagliptina y la teneligliptina, también se unen al sitio 2 extendido y se asocian, por lo tanto, con inhibición enzimática más intensa. La teneligliptina, un inhibidor de DPP-4 de clase 3, ejerce cinco veces más inhibición enzimática que la sitagliptina.

► Teneligliptina

La teneligliptina es un nuevo inhibidor de la DPP-4 aprobado en Japón, en 2012, para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Por su estructura única, la teneligliptina se fija al dominio S2 extendido de la DPP-4; esta interacción explica su mayor potencia y selectividad, en comparación con los otros fármacos de la misma clase.

► Propiedades farmacocinéticas de la teneligliptina

Luego de la administración de una dosis de teneligliptina de 20 mg, el tiempo hasta la concentración máxima es de una hora, en tanto que la vida media es de 18.9 horas. La inhibición máxima (89.7%) de la DPP-4 se observa en el transcurso de las dos horas que siguen a la ingesta, y se mantiene por encima de 60% a las 24 horas.

El metabolismo de la teneligliptina depende fundamentalmente de la CYP3A4 y de las monooxigenasas dependientes de flavina, FMO1 y FMO3. El fármaco se metaboliza y elimina por vía renal y hepática; alrededor del 34% de la droga se elimina sin cambios por la orina, en tanto que el 66% se metaboliza y elimina por vía hepática y renal.

► La teneligliptina en la insuficiencia renal

En un estudio se analizaron las propiedades farmacológicas de la teneligliptina, administrada en dosis de 20 mg, en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal (ERET). Los enfermos del ensayo se clasificaron en distintos grupos, según presentaran insuficiencia renal leve, moderada, grave, ERET o función renal normal.

Luego de la administración de una única dosis de teneligliptina de 20 mg, la concentración plasmática máxima (Cmáx) no se modificó en los enfermos con insuficiencia renal leve, moderada o grave. Sin embargo, se comprobó un incremento en los valores del área bajo la curva (ABC0-∞) en los sujetos con insuficiencia renal, respecto de los participantes con función renal normal.

No obstante, los cambios no se vincularon con la gravedad de la insuficiencia renal. La teneligliptina fue bien tolerada en los enfermos con insuficiencia renal o con ERET; la información en conjunto sugiere que la dosis de la teneligliptina no necesita modificarse en los pacientes con trastornos de la función renal.

En un trabajo se evaluó la eficacia y la seguridad de la teneligliptina en pacientes con ERET en hemodiálisis. A las cuatro semanas de terapia, los 16 pacientes tratados con teneligliptina presentaron una reducción de 36.7 mg/dl en los niveles de la glucemia (p < 0.05) y de 3.1% en la concentración de albúmina glucosilada
(p < 0.05, respecto del grupo control). Asimismo, la disminución de la HbA1c fue más importante en el grupo activo, respecto del grupo control (diferencia de -0.57%; p = 0.057).

Los beneficios se observaron tanto en los enfermos que recibieron teneligliptina como primer tratamiento antidiabético, como en los pacientes tratados previamente con voglibosa o vildagliptina. La teneligliptina no se asoció con episodios de hipoglucemia. Los autores del estudio concluyeron que la teneligliptina mejora significativamente el control de la glucemia (sería, incluso, más eficaz que la voglibosa y la vildagliptina) y que el fármaco se tolera bien.

► Efectos de la teneligliptina sobre el control de la glucemia de 24 horas

Los trabajos en conjunto confirmaron la eficacia y la seguridad de este fármaco, usado como monoterapia o en combinación

En un estudio con 99 enfermos con diabetes tipo 2 y mal control metabólico a pesar de la dieta y la actividad física se estudiaron los efectos del tratamiento con teneligliptina sobre el control de la glucemia en el transcurso de 24 horas. Un total de 32, 34 y 33 sujetos fueron asignados a placebo o a teneligliptina en dosis de 10 y 20 mg diarios, respectivamente.

La concentración plasmática de la teneligliptina se mantuvo durante las 24 horas; a las 24 horas de la ingesta de teneligliptina se comprobó una inhibición de la actividad de la DPP-4 mayor del 50%. En comparación con el grupo placebo, la glucemia posprandial (a las dos horas de la ingesta [G-2h]), la glucemia promedio de 24 horas y la glucemia en ayunas fueron significativamente más bajas en los enfermos tratados con teneligliptina.

Respecto del placebo, se registró una diferencia promedio de -50.7 mg/dl, -34.8 mg/dl y -37.5 mg/dl (p < 0.001 en todos los casos) en la G-2h, luego del desayuno, el almuerzo y la cena, respectivamente, en los pacientes que recibieron 10 mg diarios de teneligliptina.

En los enfermos tratados con 20 mg por día, las diferencias fueron de -38.1 mg/dl (p < 0.001), -28.6 mg/dl (p < 0.01) y -36.1 mg/dl (p < 0.001) en el mismo orden. Los niveles plasmáticos posprandiales del péptido 1 similar al glucagón aumentaron considerablemente más en los enfermos asignados a teneligliptina (10 o 20 mg por día), en comparación con los sujetos que recibieron placebo. La incidencia de efectos adversos fue similar en todos los grupos; no se registraron eventos adversos graves, incluyendo episodios de hipoglucemia.

► Papel de la teneligliptina en los pacientes con diabetes tipo 2 sin control adecuado con la dieta y la actividad física

En un estudio de 12 semanas, realizado con 324 enfermos japoneses de 20 a 75 años con diabetes tipo 2 y niveles de HbA1c de 6.8% a 9.8% se comprobaron reducciones considerablemente más importantes de los niveles séricos de la glucemia en ayunas y de la HbA1c en todos los pacientes que recibieron teneligliptina, en dosis de 10, 20 o 40 mg por día, respecto de los sujetos asignados a placebo. La frecuencia de efectos adversos fue similar en todos los grupos y no se observaron diferencias importantes en la incidencia de hipoglucemia.

Por lo tanto, en los enfermos con diabetes tipo 2 con control metabólico inadecuado en el contexto de la dieta y la actividad física, el tratamiento con teneligliptina se asocia con reducciones significativas y clínicamente relevantes de los parámetros de la glucemia.

► Efectos del agregado de teneligliptina a otros agentes hipoglucemiantes

En un estudio de fase III con 204 pacientes con control metabólico inadecuado a pesar del tratamiento con metformina en dosis estables de 1000 mg por día o más altas, el agregado de teneligliptina, en dosis de 20 mg por día durante 16 semanas, se asoció con reducciones sustanciales en los niveles de HbA1c y la glucemia en ayunas, de -0.78% y -22.42 mg/dl, respectivamente, en comparación con los valores registrados en los pacientes asignados al agregado de placebo.

Asimismo, un mayor porcentaje de individuos asignados al tratamiento con teneligliptina logró los objetivos metabólicos sugeridos por la ADA, es decir niveles de HbA1c < 7% (64.71% en el grupo activo y 13.24% en los sujetos en quienes se agregó placebo al tratamiento con metformina; p < 0.001).

En los enfermos que recibieron metformina más teneligliptina se registraron incrementos más importantes de la función de las células beta (p = 0.0008) y de la resistencia a la insulina (p = 0.1754), en el modelo de la homeostasis (HOMA). La incidencia de efectos adversos fue similar en los dos grupos.

Por lo tanto, el agregado de teneligliptina al tratamiento con metformina es eficaz para lograr el control metabólico adecuado, en los enfermos mal controlados con la monoterapia con metformina. El tratamiento combinado se toleró bien.

En un estudio en fase III, 194 pacientes japoneses con diabetes tipo 2 tratados únicamente con dosis estables de glimepirida de 1 a 4 mg por día y con control metabólico inadecuado (niveles de HbA1c de 7.3% a 10.3%) fueron asignados al agregado de teneligliptina en dosis de 20 mg diarios o placebo durante 12 semanas, seguido de un período abierto de 40 semanas, durante las cuales todos los participantes recibieron glimepirida más teneligliptina. Al final de las primeras 12 semanas se comprobó una reducción promedio de los niveles de HbA1c de 0.7%, con una diferencia con el grupo placebo de 1% (p < 0.001).

Las reducciones promedio en la glucemia en ayunas y en la G-2h fueron de 17.4 mg/dl y 43.1 mg/dl, respectivamente, en los enfermos asignados a teneligliptina. Las diferencias promedio en estas variables, entre el grupo de teneligliptina y el grupo control, fueron de 27.1 mg/dl (p < 0.001) y 49.1 mg/dl (p < 0.001), en ese orden, al final de las 12 semanas. La disminución en la concentración de HbA1c se mantuvo hasta la semana 52, con valores significativamente más bajos, respecto de los registros basales en los dos grupos de terapia (p < 0.001 en ambos grupos).

La reducción promedio de la HbA1c en la semana 52 fue de 0.6% y de 0.9% en el grupo de teneligliptina y teneligliptina, y de placebo a teneligliptina, respectivamente. En el grupo activo también se comprobaron mejoras importantes en el cociente entre la proinsulina y la insulina, el modelo HOMA de función de las células beta y los niveles posprandiales de glucagón, en comparación con el grupo placebo.

La incidencia de efectos adversos, incluso de hipoglucemia, fue similar en los dos grupos. Sólo se registró un incremento de 0.5 a 0.7 kg en el peso corporal en el transcurso de las 52 semanas del estudio. Los autores concluyeron que en los enfermos con control metabólico inadecuado a pesar de la monoterapia con glimepirida, el agregado de teneligliptina mejora el control de la glucemia; el beneficio persistió al año de terapia. La teneligliptina se toleró bien.

En un estudio en fase III con 204 enfermos con diabetes tipo 2 tratados con pioglitazona en dosis de 15 o 30 mg por día durante 12 semanas como mínimo y control metabólico inadecuado se valoraron los efectos asociados con el agregado de placebo o teneligliptina, en dosis de 20 mg por día, a la terapia estable con pioglitazona. Luego de las primeras 12 semanas de terapia a doble ciego, todos los enfermos recibieron teneligliptina en dosis de 20 o 40 mg diarios durante 40 semanas.

Al final de las primeras 12 semanas, los enfermos tratados con teneligliptina presentaron una reducción sustancial de los niveles de HbA1c de 0.9%, respecto de 0.2% en el grupo placebo (p < 0.001); la tendencia favorable persistió durante el resto del estudio.

En los enfermos que recibieron teneligliptina desde el inicio del estudio se registraron descensos de los niveles de HbA1c de 0.9% en la semana 52, en tanto que en los pacientes que recibieron teneligliptina sólo durante las últimas 40 semanas de la investigación, la disminución en la semana 52 fue de 0.7%. La teneligliptina se asoció con reducciones más importantes de la glucemia en ayunas, respecto del placebo (p < 0.001) al final de las primeras 12 semanas; la tendencia se mantuvo en la semana 52. En la semana 12, la incidencia de efectos adversos fue levemente más alta en los pacientes asignados a teneligliptina, respecto de los sujetos que recibieron placebo.

Los trastornos gastrointestinales y cutáneos fueron manifestaciones secundarias frecuentes. Dos pacientes (1.9%) presentaron hipoglucemia; sin embargo, los episodios de hipoglucemia fueron de intensidad leve. La frecuencia de edemas fue baja en ambos grupos; se constató un incremento leve del peso corporal en los dos grupos. Por lo tanto, el agregado de teneligliptina a la monoterapia con pioglitazona se asocia con control metabólico adecuado y se tolera bien.

En un estudio con 26 pacientes con diabetes mal controlada a pesar del uso de insulina, con otros agentes hipoglucemiantes o como monoterapia, se comprobaron mejoras importantes de los parámetros de la glucemia, luego del agregado de teneligliptina. No se observaron aumentos relevantes en el porcentaje de tiempo con hipoglucemia ni en los niveles de proteína C-reactiva ultrasensible. Los hallazgos del estudio sugieren que el agregado de teneligliptina al tratamiento con insulina, como monoterapia o en combinación con otros fármacos, se asocia con mejorías importantes del control diurno de la glucemia y con reducciones significativas de las fluctuaciones de la glucemia en 24 horas, sin que se incremente el riesgo de hipoglucemia.

También se evaluó el agregado de teneligliptina al tratamiento insulínico en pacientes con diabetes tipo 2, y se describieron importantes mejoras en el control glucémico, así como disminuciones significativas en las fluctuaciones de la glucemia a lo largo de 24 horas, sin aumentar el riesgo de hipoglucemia.

► Tolerabilidad de la teneligliptina

En un total de 1183 enfermos incluidos en diversos trabajos clínicos, 118 pacientes (10%) presentaron efectos adversos; los más comunes fueron la hipoglucemia (3%) y la constipación (0.9%). La teneligliptina puede ocasionar obstrucción intestinal, posiblemente como consecuencia de la reducción de la motilidad gastrointestinal secundaria a la actividad aumentada de las incretinas.

El tratamiento con 40 mg diarios de teneligliptina no se asoció con prolongación del intervalo QT; sin embargo, en sujetos que recibieron dosis de 160 mg por día por períodos prolongados se comprobó prolongación leve y transitoria del intervalo QT.

Los efectos cardioprotectores de la teneligliptina fueron evaluados en un estudio en 29 enfermos con diabetes tipo 2 y riesgo alto de insuficiencia cardíaca crónica. El tratamiento con teneligliptina durante tres meses indujo mejoras en la función sistólica y diastólica del ventrículo izquierdo y en la función endotelial y aumentó los niveles séricos de adiponectina.

► Conclusión

La teneligliptina es un nuevo inhibidor de la DPP-4 creado en Japón, para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Por su estructura química particular, la teneligliptina se asocia con efectos más intensos y con mayor selectividad enzimática.

Los trabajos en conjunto confirmaron la eficacia y la seguridad de este fármaco, usado como monoterapia o en combinación con otros hipoglucemiantes. Los posibles efectos cardioprotectores deberán ser confirmados en estudios futuros a mayor escala.

♦ SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica