> Tratamiento con insulina

Debido a que el sello distintivo de la diabetes tipo 1 es la ausencia o casi ausencia de células ß funcionantes, es esencial el tratamiento con insulina. La provisión insuficiente de insulina ocasiona no solo hiperglucemia sino también trastornos metabólicos sistemáticos (hipertrigliceridemia, cetoacidosis, catabolismo tisular).

En los últimos 30 años se ha acumulado evidencia de que las inyecciones múltiples diarias de insulina o la administración subcutánea continua, a través de una bomba de insulina, mejora los resultados.

En general, el requerimiento de insulina se puede estimar en función del peso, variando entre 0,4 y 1,0 U/kg/día . La dosis requeridas son mayores durante la pubertad, el embarazo y las enfermedades médicas.

La secreción fisiológica de insulina varía con la glucemia, la cantidad de comida y las demandas tisulares de glucosa. Para compensar esta variabilidad, actualmente se usan dosis prandiales acordes a las necesidades previstas.

Por lo tanto, es importante educar a los pacientes sobre cómo ajustar la insulina prandial teniendo en cuenta la ingesta de carbohidratos, la glucemia preprandial y la actividad anticipada. Si es posible, es beneficioso estimar el contenido graso y proteico de las comidas para la dosificación prandial.

Últimamente se ha concluido que la terapia con bomba tiene escasas ventajas para disminuir la A1C y reducir la hipoglucemia severa en niños y adultos, aunque no hay consenso para orientar cómo administrar la insulina. El advenimiento del monitoreo continuo de la glucosa en la práctica clínica ha demostrado ser beneficioso en circunstancias específicas.

La reducción de la hipoglucemia nocturna en personas con diabetes tipo 1 utilizando bombas de insulina con sensores de glucosa ha mejorado la suspensión automática del suministro de insulina en un nivel de glucosa preestablecido. En EE. UU. también se aprobó el primer sistema de bomba híbrida de circuito cerrado, cuya seguridad y eficacia también han sido confirmadas para adolescentes y adultos con diabetes tipo 1.

En pacientes seleccionados se debe considerar el manejo intensivo de la diabetes usando la ICIS y monitoreo continuo de glucosa. La terapia intensiva con múltiples inyecciones diarias o ICIS redujeron la A1C y se asoció con mejores resultados a largo plazo, pero también con una tasa más elevada de hipoglucemia grave.

En vez de insulina humana de acción corta o larga, se han desarrollado análogos de la insulina que se asocian con menos hipoglucemia, menor aumento de peso y una A1C más baja.

En pacientes con diabetes tipo 1, los análogos de acción prolongada basales (glargina U-300 o degludec) pueden generar un riesgo de hipoglucemia más bajo comparado con la glargina U-100. Ya está disponible  la insulina inhalada de acción rápida para ser utilizada antes de las comidas. y en estos pacientes puede reducir las tasas de hipoglucemia.

Las glucemias posprandiales pueden controlarse mejor ajustando el momento en que se administra la dosis de insulina prandial, el cual varía según el tipo de insulina utilizado (análogo regular, de acción rápida, inhalada, etc.), la glucemia, el calendario de comidas y el consumo de carbohidratos. Por lo tanto, las dosis recomendadas de insulina deben ser personalizadas.

> Técnica de la inyección de insulina

Los pacientes y/o cuidadores deben conocer la técnica correcta de inyección de la insulina. Es importante que la insulina se inyecte en el tejido adecuado y de la manera correcta, es decir, en áreas corporales apropiadas, rotando el sitio de la inyección, con el cuidado apropiado para evitar infecciones u otras complicaciones.

Se debe evitar la vía intramuscular, siendo preferible la vía subcutánea. Sitios recomendados: abdomen, muslo, glúteos y parte superior del brazo. Debido a que la absorción de la insulina inyectada en el músculo difiere según la actividad del músculo, la inyección intramuscular involuntaria de puede llevar a una absorción de insulina impredecible y a efectos variables sobre la glucosa, con hipoglucemia frecuente e inexplicable.

El riesgo de la administración intramuscular aumenta en los pacientes más jóvenes y delgados, cuando se inyecta en las extremidades y no en tórax o abdomen y cuando se usan agujas más largas. Las  agujas de 4 mm son eficaces y bien toleradas, incluso en obesos.

La rotación del sitio de la inyección es necesaria para evitar la lipohipertrofia y la lipoatrofia. La lipohipertrofia puede contribuir a la absorción errática de la insulina, con aumento de la variabilidad glucémica y episodios de hipoglucemia inexplicables. Este punto merece una educación adecuada de los pacientes y/o cuidadores. La técnica adecuada de la inyección de insulina puede conducir a un uso más efectivo de esta terapia y, como tal, tiene el potencial para mejorar los resultados clínicos.

> Tratamientos sin insulina para la diabetes tipo 1

Se ha estudiado la eficacia de los hipoglucemiantes orales y los medicamentos inyectables para reducir la glucosa, como adjuntos al tratamiento con insulina en la diabetes tipo 1.

El agregado a la insulina de pramlintida, un amilopéptido de células ß de origen natural aprobado para ser usado en adultos con diabetes tipo 1, reduce la A1C (0–0,3%) y el peso corporal (1–2 kg), pero es variable. Lo mismo sucede con otros  agentes aprobados solamente para el tratamiento de la diabetes tipo 2. El agregado de metformina a los adultos con diabetes tipo 1 logró pequeñas reducciones en el peso corporal y los niveles de lípidos, pero no mejoró la A1C.

Se ha comprobado que la adición a la insulina de agonistas del receptor del péptido 1 símil glucagón (GLP-1), liraglutida y exenatida, provocó pequeñas reducciones (0,2%) de la A1C comparados con la insulina sola en personas con diabetes tipo 1, y redujo el peso corporal. Del mismo modo, la adición de un inhibidor del cotransportador sodio-glucosa 2 (SGLT2) se asoció con mejoras en  A1C y el peso corporal en comparación con la insulina sola; sin embargo, el uso de inhibidores de SGLT2 también está asociado con más eventos adversos, incluyendo la cetoacidosis.

El inhibidor dual SGLT1/2 sotagliflozina, todavía sin aprobación de la FDA, sería el primer complemento terapéutico oral para la diabetes tipo 1. Los riesgos y beneficios de los agentes complementarios, más allá de la pramlintida en la diabetes tipo 1, continúan en evaluación del proceso regulatorio; sin embargo, en este momento, estos agentes complementarios no están aprobados para la diabetes tipo 1.

> Trasplante de páncreas e islotes

El trasplante de islotes de páncreas normaliza los niveles de glucosa pero requiere inmunosupresión durante toda la vida, con el objeto de prevenir el rechazo del injerto y la recurrencia de la destrucción autoinmune de los islotes. Debido a los posibles efectos adversos de los inmunosupresores, el trasplante de páncreas debe reservarse para los pacientes con diabetes tipo 1 sometidos simultáneamente al trasplante renal, post trasplante renal o, para aquellos con cetoacidosis recurrente o hipoglucemia grave a pesar del manejo glucémico intensivo.

El informe de la Americana Diabetes Association/Europea Association for the Study of Diabetes sobre el manejo de la hiperglucemia en la diabetes de tipo 2, de 2018 recomienda un enfoque centrado en el paciente para elegir el tratamiento farmacológico apropiado, considerando la eficacia y los factores clave del paciente:

1) Comorbilidades importantes (enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVA) , enfermedad renal crónica (IRC), insuficiencia cardíaca (IC);

2) Riesgo de hipoglucemia;

3) Efectos sobre el peso corporal;

4) Efectos colaterales;

5) Costo

6) Preferencias del paciente.

Se debe enfatizar sobre las modificaciones de estilo de vida que mejoran la salud para acompañar a cualquier terapia farmacológica.

> Terapia inicial

En el momento del diagnóstico de la diabetes tipo 2 se debe comenzar con metformina, a menos haya son contraindicaciones; para la mayoría de los pacientes, será en monoterapia junto con las modificaciones de estilo de vida. La metformina es efectiva, segura y económica, y puede reducir el riesgo de eventos cardiovasculares y muerte.

Está disponible en forma de liberación inmediata, para 2 tomas/día o en liberación extendida, que puede administrarse 1 vez/día. como terapia de primera línea, comparada con las sulfonilureas, la metformina  tiene efectos beneficiosos en la A1C, el peso y la mortalidad cardiovascular; hay poco datos disponibles para otros agentes orales para el tratamiento inicial de la de diabetes tipo 2.

Sus principales efectos secundarios son la intolerancia gastrointestinal (distensión, molestias abdominales y diarrea). Se elimina por filtración renal y los niveles circulantes muy elevados (por ej., debido a una sobredosis o a una insuficiencia renal aguda) se han asociado con acidosis láctica.

Sin embargo, actualmente, la aparición de esta complicación es muy rara, y la metformina puede ser utilizada en forma segura en pacientes con índice de filtrado glomerular estimado reducido (≥30 ml/min/1,73 m²).

Se ha comprobado que la metformina se asocia con deficiencia de vitamina B12 y empeoramiento de los síntomas de las neuropatías.

Un estudio sugiere hacer determinaciones periódicas de vitamina B12.

Para los pacientes con contraindicaciones o intolerancia a la metformina, la terapia inicial debe basarse en los factores del paciente y considerar otra clase de fármaco. Cuando la A1C es ≥1,5% por encima del objetivo glucémico, muchos pacientes requerirán una terapia combinada dual para lograr su A1C objetivo.

La insulina tiene la ventaja de ser efectiva cuando otros agentes no lo son y debería ser considerada como parte de cualquier régimen combinado, cuando la hiperglucemia es grave, especialmente si tiene características catabólicas (pérdida de peso, hipertrigliceridemia, cetosis).

Se puede iniciar tratamiento con insulina cuando la glucemia es ≥300 mg/dl o la A1C es ≥10% o, si el paciente tiene síntomas de hiperglucemia (poliuria o polidipsia), incluso en el momento del diagnóstico o una vez comenzado el tratamiento. Como la toxicidad de la glucosa se resuelve, a menudo se hace posible simplificando el régimen y/o cambiando los agentes orales.

> Tratamiento combinado

Un metaanálisis sugiere que cada nueva clase de agente no insulínico añadido a la terapia inicial suele reducir la A1C aproximadamente 0,7–1,0%. Si la A1C objetivo no se alcanza después de unos 3 meses y el paciente no tiene ECVA o IRC, se puede combinar metformina por cualquiera de las 6 opciones terapéuticas preferidas: sulfonilurea, tiazolidinediona, dipeptidilo inhibidor de la peptidasa 4 (DPP-4), inhibidor SGLT2, agonista del receptor GLP-1, o insulina basal; la elección de cuál agente agregar se basa en los efectos específicos del fármaco y de los factores del paciente.

En los pacientes con  ECVA, IC o IRC, la mejor opción para un segundo agente es un agonista GLP-1 o un inhibidor del receptor SGLT2, pues reducen el riesgo cardiovascular, después de considerar los factores específicos del fármaco y del paciente.

Para los pacientes sin ECVA o IRC establecidas, la elección de un segundo agente para agregar a la metformina aún no está avalada por evidencia empírica sino que se basa en evitar los efectos secundarios, particularmente la hipoglucemia, el aumento de peso, costo, y las preferencias del paciente.

Para el agregado de un tercer agente para lograr los objetivos glucémicos; también hay muy poca evidencia. En todos los casos, los regímenes terapéuticos necesitan ser revisados continuamente por su eficacia, efectos secundarios y carga del paciente. En algunos casos, los pacientes requerirán la reducción o suspensión de la medicación siendo las razones más  comunes la ineficacia, los efectos colaterales intolerables, el costo o un cambio en los objetivos glucémicos.

Aunque la mayoría de los pacientes prefieren los medicamentos orales a los inyectados, es común la eventual necesidad de la mayor potencia de los medicamentos inyectables. La adición de insulina basal a los regímenes de agentes orales, ya sea NPH humana o uno de los análogos de la insulina de acción prolongada, es un enfoque bien establecido y efectivo.

La evidencia apoya la utilidad de los agonistas del receptor GLP-1 en pacientes que no alcanzan sus objetivos glucémicos con los agentes orales.

Los agonistas del receptor GLP-1 tienen menor riesgo de hipoglucemia y efectos beneficiosos en el peso corporal comparados con la insulina, pero mayorees efectos gastrointestinales. Los estudios de investigación han comprobado que los agonistas del receptor GLP-1 son la opción preferida para los  pacientes que requieren la mayor potencia de una terapia inyectable para el control de su glucemia. Sin embargo, hay problemas con los altos costos y la tolerancia.

> Investigación de los resultados cardiovasculares

Las investigaciones muestran que el uso de empagliflozina, canagliflozina, liraglutida y semaglutida tuvo efectos beneficiosos sobre índices compuestos. Los pacientes enrolados en los estudios tenían una A1C ≥7% y el 70% tomaba metformina.

Los más beneficiados fueron los sujetos con mayor impacto de ECVA, Por lo tanto, estos resultados pueden ser aplicados mejor a los pacientes con diabetes tipo 2 y ECVA establecida que requieren una reducción adicional de la glucemia, más allá de la metformina y las modificaciones del estilo de vida. Para estos pacientes, se puede incorporar un inhibidor de SGLT2 o un agonista del receptor GLP-1.

Muchos pacientes con diabetes tipo 2 finalmente requieren y se benefician de la terapia con insulina. A los pacientes y prestadores se les debe explicar la naturaleza progresiva de la diabetes tipo 2, regular y objetivamente, evitando mencionar el uso de la insulina como una amenaza o un signo de fracaso personal o castigo.

Más bien, se debe enfatizar la utilidad e importancia de la insulina para mantener la glucemia y controlar la progresión de la enfermedad cuando ya los agentes orales no son eficaces. La instrucción de los pacientes para la autotitulación de la dosis de insulina basada en el monitoreo de la glucemia mejora el control glucémico en quienes necesitan iniciar la insulinoterapia.

La educación integral sobre el autocontrol de la glucemia, la dieta y evitación, y el tratamiento adecuado de la hipoglucemia son críticamente importantes en cualquier paciente que use insulina.

> Insulina Basal

La insulina basal sola es el régimen de insulina inicial más conveniente y se puede agregar a la metformina y otros agentes orales.

Las dosis iniciales se pueden estimar en función del peso corporal (por ej., 10 U/día o 0,1–0,2 U/kg/día) y el grado de hiperglucemia, con titulación personalizada durante días a semanas, según sea necesario. La acción principal de la insulina basal es restringir la producción de glucosa hepática, para mantener la normoglucemia nocturna y entre comidas.

El control de la glucemia en ayunas se puede lograr con insulina humana NPH o un análogo de la insulina de acción prolongada (glargina o detemir U-100), que reducen el riesgo de hipoglucemia sintomática y nocturna en comparación con la insulina NPH, aunque estas ventajas son generalmente modestas y pueden no ser persistentes.

Los análogos basales de acción más prolongada (glargina o degludec U-300) pueden asociarse a un riesgo menor de hipoglucemia comparados con la glargina U-100, cuando se usa en combinación con agentes orales. Sin embargo, a pesar de que en los estudios clínicos el riesgo de hipoglucemia es menor, en la práctica, estos análogos pueden no afectar el desarrollo de hipoglucemia comparados con la insulina NPH.

El creciente costo de la insulina contribuye a una carga significativa para el paciente, y es causante de la falta de adherencia al tratamiento. Por lo tanto, cuando se habla de efectividad terapéutica hay que tener en cuenta el costo del tratamiento.

Para muchos pacientes con diabetes tipo 2 (por ej., personas con metas relajadas de A1C, bajas tasas de hipoglucemia y prominente resistencia a la insulina, así como aquellos con problemas de costos), la insulina humana (NPH y regular) puede ser la elección adecuada, y los médicos deben estar familiarizados con su uso.

> Insulina prandial

Los Individuos con diabetes tipo 2 pueden requerir insulina antes de cada comida, además de la insulina basal. Las dosis de insulina inicial recomendadas a la hora de comer es 4 U o 10% de la dosis basal para cada comida.

La titulación se basará en el monitoreo glucémico domiciliario o la A1C. El agregado de dosis importantes de insulina prandial, particularmente en la cena, la dosis de insulina basal debe ser disminuida.

> Insulina premezclada

La insulina premezclada está constituida por un componente basal y otro prandial, lo que permite cubrir las necesidades basales y prandiales con una sola inyección.

La insulina premezclada NPH/regular está compuesta por 70% de insulina NPH y 30% de insulina regular. El uso de los productos de insulinas premezclada tiene ventajas y desventajas, como se verá más adelante..

> Productos de insulina concentrada

Actualmente existen varias preparaciones de insulina concentrada. La insulina regular U-500 es, por definición, 5 veces más concentrada que la insulina regular U-100. La primera tiene distinta farmacocinética, con un inicio tardío y de acción más prolongada, más bien como una insulina de acción intermedia.

La glargina U-300 y el degludec U-200 son 3 y 2 veces más concentradas, respectivamente, que las formulaciones de U-100 y permiten administrar dosis más elevadas de insulina basal por volumen usado. La glargina U-300 tiene acción más prolongada que la glargina U-100 pero una eficacia ligeramente menor por unidad administrada.

En EE. UU., La FDA también ha aprobado un formulación concentrada de acción rápida, la insulinlispro U-200 (200 U/ml). Estas preparaciones concentradas pueden ser más convenientes y cómodas para que los pacientes se inyecten y pueden mejorar la adherencia de aquellos con resistencia a la insulina que requieren grandes dosis.

Mientras que la insulina regular U-500 está disponible tanto en lapiceras prellenadas como en viales, otras insulinas concentradas están disponibles solo en lapiceras prellenadas, para minimizar el riesgo de errores de dosificación.

> Insulina inhalada

Esta insulina se puede usarse prandial, con un rango de dosificación limitado. Un estudio piloto halló evidencia de que, comparada con la insulina inyectable de acción rápida, las dosis suplementarias de insulina inhalada posprandial mejora la glucemia sin ocasionar hipoglucemia o aumento de peso, pero se requieren investigaciones confirmatorias.

Está contraindicada en pacientes con enfermedad pulmonar crónica, como el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, y no se recomienda en pacientes fumadores o que recién hayan dejado de fumar. Antes y después de comenzar la insulina inhalada se recomienda hacer una espirometría para identificar la potencial enfermedad pulmonar.

> Terapia inyectable combinada

Si la insulina basal se ha titulado a un nivel aceptable de glucemia en ayunas (o si la dosis es de 0,5 U/kg/día) y la A1C permanece por encima del objetivo, considerar la terapia inyectable combinada con una agonista del receptor GLP-1 agregado a la insulina basal o, dosis múltiples de insulina.

La combinación de insulina basal y un agonista del receptor GLP-1tiene una potente acción hipoglucemiante y menor aumento de peso e hipoglucemia que los regímenes de insulina intensificados.

Dos productos de combinación fija-dual de 1 vez/día contienen insulina basal más un agonista del receptor GLP-1: insulina glargina más lixisenatida e insulina degludec más liraglutida. La intensificación del tratamiento con insulina puede hacerse agregando dosis de insulina basal prandial. Comenzando con una dosis prandial sola en la comida más grande del día es simple y efectivo, y puede incrementarse hasta llegar a un régimen con múltiples dosis prandiales, si es necesario.

Alternativamente, en un paciente con insulina basal a quien se desea agregar una dosis adicional prandial, el régimen puede convertirse en 2-3 dosis de insulina premezclada. Cada enfoque tiene sus ventajas y desventajas. Por ejemplo, el régimen basal/prandial ofrece mayor flexibilidad para los pacientes con horarios irregulares.

Por otra parte, dos dosis de una insulina premezclada es una manera simple y conveniente de distribuir la insulina a lo largo del día. En general, las formulaciones de insulina NPH/Regular (70/30) son una alternativa menos costosa que los análogos de la insulina.

Cuando se inicia la terapia combinada inyectable, la metformina debe mantenerse, no así las sulfonilureas y los inhibidores de DPP-4. En los pacientes con mal control glucémico o que requieren grandes dosis de insulina, se puede agregar tiazolidinediona o un inhibidor SGLT2, con el fin de reducir la cantidad de insulina necesaria, aunque teniendo en cuenta sus efectos adversos.

Una vez iniciado el régimen de insulina basal es importante establecer la dosis, con ajustes para las comidas e insulina basal, sobre la base de la glucemia y el conocimiento del perfil farmacodinámico de cada formulación. Como las personas con diabetes tipo 2 envejecen y puede haber disminución de la capacidad de automanejo, puede ser necesario simplificar el régimen de insulina.

Resumen y comentario objetivo: Dra. Marta Papponetti