Introducción

La metformina es el agente de primera línea para el tratamiento de la diabetes; su efecto hipoglucémico se atribuye a la disminución de la producción hepática de glucosa y al aumento de la sensibilidad a la insulina en el tejido muscular. Además, la metformina retrasa la absorción intestinal de glucosa. El preparado de metformina de liberación inmediata (M-LI) se administra 3 veces por día, en dosis de 500, 850 y 1000 mg por comprimido.

Recientemente se introdujo un preparado de metformina de liberación prolongada (M-LP) que puede administrarse una vez por día y tiene la misma eficacia, pero mejor tolerabilidad en comparación con la M-LI. Hasta la fecha, no se dispone de estudios clínicos de comparación entre la M-LI y la M-LP; el objetivo del presente trabajo fue comparar los efectos de ambos preparados en cuanto a la tolerabilidad gastrointestinal y el control de la glucemia.

El estudio, aleatorizado y controlado, se realizó en el Centre of Diabetes and Metabolic Diseases, IRCCS Policlinico San Matteo, Pavía, Italia; el reclutamiento tuvo lugar entre 2014 y 2016.

Se evaluaron 253 pacientes caucásicos de 18 años o más con diabetes tipo 2, sin control metabólico adecuado a pesar de la dieta (niveles de hemoglobina glucosilada [HbA1c] > 7% y < 8.5%), según los criterios de la European Society of Cardiology y la European Association for the Study of Diabetes.

Los pacientes fueron asignados al azar al tratamiento con M-LI o con M-LP durante 6 meses, en la dosis máxima tolerada, en función de los efectos adversos gastrointestinales. La dosis promedio administrada en los enfermos asignados a M-LI y a M-LP fue de 2000 ± 1000 mg/d y 1000 ± 500 mg/d, respectivamente. Los sujetos debían realizar un control nutricional estricto, con un déficit calórico aproximado de 600 kcal por día, según las recomendaciones de la American Heart Association.

A todos los participantes se les realizó interrogatorio, examen físico completo y electrocardiograma de 12 derivaciones. Al inicio y a los 3 y 6 meses de terapia se determinaron el peso corporal, los niveles de HbA1c, la glucemia en ayunas y posprandial, la insulinemia en ayunas y la resistencia a la insulina, según el modelo de la homeostasis (HOMA-IR).

También se analizaron los niveles de los lípidos, factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a, por su sigla en inglés), proteína C-reactiva (PCR) ultrasensible, visfatina y vaspina. Al inicio y a los 6 meses, los pacientes completaron el SF-36 Health Survey, el Diabetes Quality of Life Modified Questionnaire (DQoL/Mod) y el Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire (DTSQ), en sus versiones italianas validadas.

Resultados

Un total de 125 y 128 enfermos fueron asignados al tratamiento con M-LI y con M-LP, respectivamente; 235 de los 253 pacientes completaron el estudio.

A los 6 meses de terapia se comprobó una reducción similar del peso corporal, el índice de masa corporal (IMC) y la circunferencia abdominal en ambos grupos (p < 0.05), sin diferencias importantes entre ellos. La circunferencia de la cintura y la cadera no se modificaron en ninguno de los grupos.

A los 3 meses de tratamiento, los 2 preparados se asociaron con un control semejante de los niveles de HbA1c y de glucemia posprandial (p < 0.05 respecto de los valores basales), sin diferencias importantes entre los grupos. Sin embargo, solo la terapia con M-LP disminuyó la glucemia en ayunas en comparación con los valores basales (p < 0.05).

En cambio, a los 6 meses de terapia, la M-LP se asoció con reducciones más importantes de la HbA1c, la glucemia posprandial y la glucemia en ayunas respecto de los valores basales (p < 0.01) y en comparación con la administración de M-LI (p < 0.05).

A los 6 meses se comprobó una reducción significativa de la insulinemia en ayunas y del HOMA-RI en los 2 grupos; no obstante, la M-LP ejerció efectos más importantes sobre el HOMA-RI respecto de los valores basales (p < 0.01) y del tratamiento con M-LI (p < 0.05).

En comparación con el uso de M-LI, el tratamiento con M-LP indujo disminuciones de los niveles séricos de colesterol total y colesterol asociado con las lipoproteínas de baja densidad (LDLc; p < 0.05 respecto de los valores de inicio y los registrados en el grupo con M-LI).

Asimismo, el tratamiento con M-LP se asoció con reducción de la concentración de triglicéridos (p < 0.05 en comparación con los valores basales, pero no con los observados en el grupo de M-LI). No se registraron cambios en los niveles de colesterol asociado con las lipoproteínas de alta densidad.

El tratamiento con M-LP se relacionó con reducciones significativas de los niveles séricos de TNF-a, PCR y vaspina; estos efectos no se observaron en los pacientes que utilizaron M-LI. La M-LP también indujo aumentos en la concentración de visfatina (p < 0.05 respecto de los valores de inicio). Los niveles séricos de TNF-a y PCR fueron más bajos, en tanto que la concentración de visfatina fue más alta, en el grupo tratado con M-LP en comparación con el grupo con M-LI (p < 0.05 en todos los casos) a los 6 meses de tratamiento.

Los efectos adversos fueron más frecuentes con la M-LI a los 3 meses (p < 0.05 en comparación con la terapia con M-LP) y a los 6 meses (p < 0.01 respecto del tratamiento con M-LP).

En el SF-36 Health Survey se comprobó un aumento del puntaje de las 2 preguntas vinculadas a la percepción de salud general; el puntaje fue más alto en el grupo que recibió M-LP en comparación con los sujetos asignados a M-LI.

En el DQoL/Mod, el tratamiento con M-LP durante 6 meses se asoció con puntajes más bajos, es decir, con menos influencia adversa de la diabetes y el tratamiento sobre la calidad de vida. El nivel de satisfacción, a juzgar por los resultados del DTSQ, fue más favorable con la M-LP en comparación con la M-LI. No se observaron diferencias en las preguntas que reflejan las percepciones vinculadas a la hipoglucemia y la hiperglucemia.

El presente estudio mostró una mayor eficacia para la M-LP, respecto de la M-LI, en el control de la glucemia y el control metabólico. El tratamiento con M-LP se asoció con mejoras de los niveles de colesterol total y de LDLc, en comparación con el uso de M-LI; los efectos favorables de la metformina sobre el perfil de lípidos fueron observados en los estudios con animales y se confirmaron en los seres humanos.

La M-LP mejoró los niveles de visfatina, un efecto que no se logró con la M-LI. La visfatina es una proteína sintetizada por las células adiposas, las musculares y las de médula ósea, y por los linfocitos. Ejerce efectos similares a los de la insulina en las células adiposas y hepáticas en cultivo, y reduce la concentración plasmática de la glucosa en los ratones.

Se une a los receptores de insulina con la misma afinidad, pero en un sitio diferente, e induce sensibilización a la hormona. Probablemente el menor control de la glucemia con la M-LI se deba al control intermitente de la glucosa en el plasma. La terapia con M-LP tiene mejor adhesión, un efecto que también explicaría sus ventajas en relación con la M-LI. En un estudio, el cumplimiento del tratamiento se vinculó a su complejidad, el número total de dosis por día, el tamaño de los comprimidos, las dificultades para la deglución, los efectos adversos y los costos.

Los niveles de los marcadores inflamatorios TNF-a y PCR fueron más bajos en los enfermos asignados al tratamiento con M-LP respecto de los valores iniciales y los registrados en el grupo con M-LI. Se sabe que la hiperglucemia se acompaña de daño endotelial y que la hiperglucemia posprandial induce una inflamación sistémica aguda repetida en los enfermos con trastornos en el metabolismo de la glucosa. La M-LP se relaciona con mejor control de la glucemia, menos daño endotelial y reducción de los marcadores inflamatorios.

La utilización de dosis distintas de M-LI y M-LP fue una limitación del presente estudio; sin embargo, al considerar la totalidad de la cohorte, los 2 preparados se usaron en una dosis promedio ± 50% de la dosis.

Los hallazgos del presente estudio sugieren que el tratamiento con M-LP se asocia con mejor control de la glucemia y metabólico, mejor perfil de lípidos y mejoría en algunas citoquinas en comparación con la terapia con M-LI.

? SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica