Introducción y objetivos

La enfermedad cardiovascular (ECV) es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en pacientes con diabetes mellitus (DBT) y es responsable de la mayor parte de los costos asociados con esta afección de base. Los pacientes diabéticos tienen un riesgo de ECV entre 55% y 87% superior con respecto al resto de la población. Por este motivo, es necesario identificar estrategias que reduzcan los desenlaces desfavorables.

Una nueva familia de agentes hipoglucemiantes (AHG) son los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2, por su sigla en inglés). Estas drogas se emplean en el tratamiento de la DBT tipo 2 (DBT2), y se ha demostrado que reducen los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c) entre 0.5% y 1%. Estos fármacos, además, podrían ser beneficiosos sobre factores de riesgo cardiovascular.

Actúan sobre la recaptación de glucosa renal en la nefrona y producen un aumento en la excreción de glucosa urinaria (EGU). Existen 6 transportadores tubulares de glucosa, de los cuales el SGLT1 y el SGLT2 son los más importantes.

El primero se encuentra distribuido en el corazón, el hígado, el pulmón y los riñones; mientras que el segundo se encuentra solo en los riñones. Los inhibidores de SGLT2 dependen de que los valores de glucemia excedan el umbral de excreción de glucosa para funcionar, aunque hay diferencias de afinidad entre los agentes dentro de esta familia.

La canagliflozina es uno de los inhibidores de SGLT2 menos selectivos, y por este motivo tiene una acción inhibitoria de la captación de glucosa intestinal. Se ha demostrado que su administración reduce la glucemia posprandial y los niveles de insulina en un 35% y 43%, respectivamente. Por ende, es necesario realizar investigaciones para tener un mayor conocimiento respecto de los beneficios potenciales de esta droga.

Esta revisión buscó explorar la información actual sobre la reducción del riesgo cardiovascular específicamente para la canagliflozina, el inhibidor de SGLT2 más administrado en la actualidad en los Estados Unidos.

Ensayos clínicos y efectos en los factores de riesgo cardiovascular

Se han publicado 14 estudios que evaluaron los efectos de la canagliflozina en pacientes con factores de riesgo cardiovascular y DBT2, en comparación con otros AHG. Los objetivos clínicos fueron los cambios respecto del valor inicial en la HbA1c, presión arterial (PA), peso corporal y función renal. Además, varios estudios han analizado el efecto de esta droga en la reducción de resultados cardiovasculares, como hospitalización por insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio (IAM) y accidente cerebrovascular no fatal.

> Cambios en la PA

La hipertensión arterial es uno de los factores de riesgo cardiovascular más importantes en pacientes diabéticos, y por este motivo los cambios en la PA sistólica (PAS) y la PA diastólica (PAD) fueron evaluados en numerosos estudios. Se encontró una reducción estadísticamente significativa en ambos parámetros con canagliflozina, en dosis de 100 o 300 mg, en comparación con placebo, además de cambios mínimos en la frecuencia cardíaca.

En estudios en los que se evaluó su efecto en pacientes especialmente hiperglucémicos (HbA1c entre 10% y 12%) y en sujetos con enfermedad renal crónica de estadio 3 se encontraron resultados similares.

Todos los análisis realizados indican que la canagliflozina, en dosis de 100 y 300 mg, reduce la PA, aunque algunos estudios señalan que, en el caso de la PAD, es significativo únicamente en las dosis más altas.

Esta mejora se mantiene al combinar la canagliflozina con otros AHG, como metformina y sulfonilurea, e inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4).

> Cambios en el peso corporal

La obesidad y el sedentarismo contribuyen a la aparición de ECV y DBT2, por lo que la reducción de peso corporal forma parte de las primeras medidas recomendadas para el abordaje de la DBT2.

Esto genera una mejora en la resistencia a la insulina y el control glucémico, y menor riesgo de aparición de comorbilidades. En ensayos controlados con placebo se halló que la canagliflozina, en dosis diarias de 100 y 300 mg, produjo reducciones de peso significativas a las 6 semanas, con una disminución en la velocidad de adelgazamiento en la semana 26. Al comparar estas dosis frente a la sitagliptina, también se halló una reducción significativa.

En ensayos de 53 semanas se encontró que la pérdida de peso tuvo una rapidez considerable hasta la semana 6, y luego cesó a la semana 34.

> Canagliflozina y función renal

El deterioro de la función renal es una de las complicaciones más frecuentes de la DBT2, y se evalúa mediante parámetros como la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe), el nitrógeno ureico sanguíneo (BUN, blood urea nitrogen) y la albuminuria.

Se han realizado ensayos clínicos con el fin de evaluar las propiedades nefroprotectoras de la canagliflozina mediante cambios en la TFGe y la albuminuria, y se halló que, si bien hubo una disminución inicial de la TFGe, posteriormente se produjo una tendencia ascendente hacia los niveles basales en la semana 13, con disminución de la velocidad de deterioro de este marcador en pacientes diabéticos.

En sujetos con enfermedad renal crónica nivel 3, aquellos que recibieron dosis diarias de 100 y 300 mg de canagliflozina tuvieron una progresión de la albuminuria menor, en comparación con el placebo. También, hubo aumento del BUN y disminución en el cociente albuminuria/creatinina.

Los inhibidores de SGLT2, además, producen un incremento del hematocrito, producto de una mejora en el daño tubulointersticial inducido por la diabetes, y un aumento en la producción de eritropoyetina.

> Mejoras en los desenlaces cardiovasculares

Los pacientes con DBT2 suelen tener aumento en el riesgo de ECV. Se han realizado estudios que evaluaron el impacto de la administración de canagliflozina sobre resultados clínicos cardiovasculares, en los cuales se concluyó que esta droga disminuye los riesgos asociados de forma significativa.

La canagliflozina disminuyó de forma significativa un compuesto de muerte por causas cardiovasculares, en comparación con placebo, en dos cohortes de pacientes diabéticos. La primera cohorte era de prevención primaria, con individuos mayores de 50 años y al menos dos factores de riesgo, pero sin eventos, mientras que la segunda cohorte fue de prevención secundaria e incluyó pacientes mayores de 30 años, con eventos cardiovasculares previos.

El objetivo compuesto de mortalidad cardiovascular tuvo lugar en una proporción mayor en la cohorte de prevención secundaria, en comparación con la cohorte primaria. En la población en general, el objetivo se redujo de forma significativa al administrar canagliflozina en dosis diarias de 100 y 300 mg; además, redujo las tasas de rehospitalización por insuficiencia cardíaca, en comparación con el placebo, en ambas cohortes.

Otros estudios han encontrado que los inhibidores de SGLT2, entre ellos la canagliflozina, disminuyen el riesgo de rehospitalización por insuficiencia cardíaca y mortalidad por todas las causas, al compararlos con pacientes que recibieron otros AHG. En esta investigación, más del 50% de los individuos tratados con inhibidores de SGLT2 recibieron canagliflozina.

Los inhibidores de SGLT2 tienen efectos beneficiosos a nivel vascular y cardíaco; se ha demostrado que la canagliflozina disminuye los valores de los marcadores de rigidez arterial en pacientes con DBT1 y DBT2. Además, se demostró que la canagliflozina reduce el índice de masa ventricular y mejora la función diastólica, es decir que revierte el remodelado cardíaco en pacientes con DBT2.

Seguridad y tolerabilidad

Los estudios que realizaron evaluaciones respecto de la seguridad y tolerabilidad de la canagliflozina encontraron que este fármaco es bien tolerado, aunque presenta una incidencia ligeramente mayor de eventos adversos, como infecciones del tracto urinario, micosis genitales e hipoglucemia, así como eventos relacionados con la diuresis osmótica –como poliuria– y con la depleción de volumen intravascular –como mareos posturales e hipotensión ortostática–.

La incidencia de eventos relacionados con la depleción de volumen fue similar a la del placebo y la de la sitagliptina. En todos los casos, la intensidad fue leve o moderada.

En cuanto a los eventos relacionados con la diuresis osmótica, el tratamiento con canagliflozina, en dosis de 100 o 300 mg, se asoció con aumento de su incidencia, en comparación con placebo y sitagliptina. Estos eventos fueron informados, en su mayoría, en las primeras semanas del tratamiento, y su intensidad fue entre leve y moderada. También, se ha observado aumento en el riesgo de fracturas y amputaciones, en comparación con placebo.

Discusión y consideraciones clínicas

Los beneficios que proveen los inhibidores de SGLT2 son clínicamente importantes; en este sentido, la canagliflozina produjo el mayor descenso de peso en comparación con otros agentes de esta familia. Además, se observaron mejoras en la PA y la función renal.

En un primer momento, los ensayos clínicos que evaluaron estos resultados no tenían la potencia necesaria para detectar cambios, aunque más recientemente se han realizado estudios con estos objetivos específicos y potencia suficiente para detectar variaciones.

Los fármacos de la familia de la canagliflozina presentan mayor aumento en el riesgo de fracturas y amputaciones, tal como fue comprobado en estudios clínicos y de farmacovigilancia posteriores a la comercialización. Estos riesgos son mayores en pacientes con enfermedad vascular periférica, aunque no se logró demostrar una relación causal.

Algunos investigadores han propuesto que la disminución en los eventos cardiovasculares traería aparejado un aumento en el riesgo de amputaciones en pacientes diabéticos tratados con canagliflozina, aunque investigaciones prospectivas recientes no han encontrado diferencias entre este fármaco y otros AHG. Los eventos adversos relacionados con la depleción de volumen, por otro lado, podrían contribuir a la insuficiencia circulatoria y, así, aumentar el riesgo de amputación.

Es necesario realizar más investigaciones respecto de la relación dosis-respuesta entre la canagliflozina y sus beneficios cardiovasculares.

Recientemente se ha iniciado el proceso de aprobación de la sotagliflozina, un inhibidor dual de SGLT1 y SGLT2, para su uso combinado con insulina en pacientes con DBT1.

SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica