Introducción

Grandes ensayos clínicos con pacientes con diabetes tipo 2 han demostrado que los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2) reducen el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca.

La mayoría de los pacientes en estos ensayos no tenían insuficiencia cardíaca al inicio del estudio, por lo que el beneficio del tratamiento con un inhibidor de SGLT2 reflejó en gran medida la prevención de la insuficiencia cardíaca incidente.

La reducción en el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca se observó poco después de la aleatorización, lo que planteó la posibilidad de mecanismos de acción que diferían de los que generalmente se postulan para explicar los beneficios cardiovasculares de las terapias reductoras de la glucosa.

Además de los efectos diuréticos y otras acciones hemodinámicas relacionadas también se han propuesto otras acciones de los inhibidores de SGLT2, efectos sobre el metabolismo miocárdico, transportadores de iones, fibrosis, adipocinas y función vascular. Estas acciones, junto con la preservación de la función renal, también beneficiarían a los pacientes con insuficiencia cardíaca establecida, incluidos aquellos sin diabetes, en quienes los inhibidores de SGLT2 no han sido probados.

Diseñamos el ensayo DAPA-HF (Dapagliflozina y Prevención de Resultados Adversos en la Insuficiencia Cardíaca) para evaluar prospectivamente la eficacia y seguridad del dapagliflozina inhibidor de SGLT2 en pacientes con insuficiencia cardíaca y una fracción de eyección reducida, independientemente de la presencia o ausencia de diabetes.

Métodos

En un ensayo controlado con placebo de fase 3, se asignaron aleatoriamente a 4.744 pacientes con insuficiencia cardíaca de clase II, III o IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York y una fracción de eyección del 40% o menos para recibir dapagliflozina (a una dosis de 10 mg una vez diariamente) o placebo, además de la terapia recomendada.

El resultado primario fue una combinación de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca (hospitalización o visita urgente que resultó en terapia intravenosa para la insuficiencia cardíaca) o muerte cardiovascular.

Resultados

Durante una mediana de 18.2 meses, el resultado primario ocurrió en 386 de 2.373 pacientes (16.3%) en el grupo de dapagliflozina y en 502 de 2.371 pacientes (21.2%) en el grupo de placebo (razón de riesgo, 0.74; intervalo de confianza del 95% [IC ], 0,65 a 0,85; P <0,001).

Un primer evento de insuficiencia cardíaca que empeoró ocurrió en 237 pacientes (10.0%) en el grupo de dapagliflozina y en 326 pacientes (13.7%) en el grupo de placebo (razón de riesgo, 0.70; IC 95%, 0.59 a 0.83).

La muerte por causas cardiovasculares ocurrió en 227 pacientes (9.6%) en el grupo de dapagliflozina y en 273 pacientes (11.5%) en el grupo de placebo (razón de riesgo, 0.82; IC 95%, 0.69 a 0.98); 276 pacientes (11,6%) y 329 pacientes (13,9%), respectivamente, murieron por cualquier causa (cociente de riesgos, 0,83; IC del 95%, 0,71 a 0,97).

Los hallazgos en pacientes con diabetes fueron similares a los de pacientes sin diabetes. La frecuencia de los eventos adversos relacionados con la disminución del volumen, la disfunción renal y la hipoglucemia no fue diferente entre los grupos de tratamiento.

Discusión

En este ensayo aleatorizado, controlado con placebo que incluyó pacientes con insuficiencia cardíaca y una fracción de eyección reducida del ventrículo izquierdo, el riesgo del resultado compuesto primario de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca (hospitalización o una visita urgente que resulta en terapia intravenosa para la insuficiencia cardíaca) o muerte por cardiopatía causas fue menor en el grupo de dapagliflozina que en el grupo de placebo.

Cada uno de los tres componentes del resultado compuesto fue menos común en el grupo de dapagliflozina, al igual que el número total de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca y muertes por causas cardiovasculares.

El uso de dapagliflozina también produjo menos síntomas de insuficiencia cardíaca, según se midió en el Cuestionario de miocardiopatía de Kansas City. Los beneficios observados, que fueron sustanciales y clínicamente significativos, se produjeron poco después de la aleatorización y se observaron en pacientes que estaban recibiendo otras terapias recomendadas para la insuficiencia cardíaca.

La dapagliflozina fue tan efectiva en el 55% de los pacientes sin diabetes tipo 2 como en aquellos con diabetes. Esta demostración de los beneficios cardiovasculares de un inhibidor de SGLT2 en pacientes sin diabetes brinda apoyo para sugerencias previas de que dicho tratamiento tiene acciones beneficiosas además de la reducción de glucosa.

Los resultados potencialmente extienden el papel terapéutico de la dapagliflozina más allá de los pacientes con diabetes.

La disminución del riesgo del resultado primario fue generalmente consistente en los otros subgrupos pre-especificados, aunque una comparación sugirió una posible heterogeneidad, con menos beneficio del tratamiento en pacientes en clase funcional III o IV de NYHA que en la clase II.

Sin embargo, los hallazgos con respecto a otros subgrupos que también reflejaron una enfermedad más avanzada (por ejemplo, una fracción de eyección más reducida, peor función renal y un mayor nivel de NT-proBNP) no fueron consistentes con el hallazgo con respecto a la clase NYHA.

Nuestra población era distinta de los pacientes en ensayos anteriores de inhibidores de SGLT2, ya que nuestros pacientes tenían un riesgo mucho mayor de hospitalización por insuficiencia cardíaca y de muerte por causas cardiovasculares que muchos de los pacientes en los ensayos anteriores.

La mayoría de los pacientes en nuestro ensayo ya estaban siendo tratados con un diurético de asa y un antagonista del receptor de mineralocorticoides, y no sabíamos si la dapagliflozina causaría la diuresis inicial observada en otros grupos de pacientes.

No sabíamos si tal efecto podría conducir a la disminución del volumen y al empeoramiento de la función renal, ya que muchos de nuestros pacientes tenían enfermedad renal crónica.

Al final resultó que ninguno de estos efectos adversos fue común (cada uno ocurría en <8% de los pacientes, sin diferencias entre los grupos), y los eventos adversos renales graves fueron generalmente poco frecuentes y significativamente menos frecuentes en el grupo de dapagliflozina.

En general, pocos pacientes dejaron de usar dapagliflozina o placebo debido a algún efecto adverso (<5% de los pacientes en cualquier grupo de tratamiento). La hipoglucemia mayor fue rara, al igual que la cetoacidosis diabética, y ambos eventos adversos ocurrieron solo en pacientes con diabetes.

Este estudio tiene algunas limitaciones. Utilizamos criterios específicos de inclusión y exclusión, que pueden haber limitado la generalización de nuestros hallazgos. Menos del 5% de los pacientes eran negros, y relativamente pocos eran muy ancianos con múltiples enfermedades coexistentes.

El uso basal de sacubitril-valsartán, que es más efectivo que el bloqueo del sistema renina-angiotensina solo para reducir la incidencia de hospitalización por insuficiencia cardíaca y muerte por causas cardiovasculares, fue bajo.

Sin embargo, los mecanismos de acción postulados de inhibición de SGLT2 y la inhibición neprilisina son distintos, y en un análisis de subgrupos post hoc, el beneficio de dapagliflozina fue similar en pacientes tratados con sacubitril-valsartán y en aquellos que no recibieron dicho tratamiento.