► Introducción

Los avances en las técnicas de hemodiálisis (HD) han permitido que, en la actualidad, esta forma de tratamiento también se utilice en las personas de edad avanzada, en quienes la HD clásicamente no se indicaba. La diabetes tipo 2 representa la principal causa de enfermedad renal crónica en los sujetos de edad avanzada en HD. El tratamiento antidiabético es, por lo tanto, un factor crucial para la supervivencia global de estos enfermos. La enfermedad cardiovascular es la principal causa de mortalidad en los pacientes en HD.

La hipercoagulabilidad y la mayor agregación plaquetaria son trastornos frecuentes en los pacientes con diabetes tipo 2; en estos enfermos también se comprueban niveles aumentados de marcadores de activación de las plaquetas. Todas estas anormalidades aumentan considerablemente el riesgo de eventos cardiovasculares.

Las micropartículas derivadas de las plaquetas (MDP) se forman en el contexto de la activación plaquetaria y cumplen un papel importante en la hemostasia normal, en respuesta a la lesión vascular. Se considera que las MDP intervienen en la formación de trombina y en la formación del trombo, por medio de la generación de factor tisular. Por lo tanto, es posible que las MDP, en interacción con el sistema de la coagulación, sean una causa de complicaciones vasculares, en los pacientes con diabetes tipo 2.

La diabetes se caracteriza por la expresión aumentada de moléculas de adherencia y el incremento del inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 (PAI-1, por su sigla en inglés). En los pacientes con diabetes tipo 2, estas moléculas se asocian con complicaciones vasculares, con niveles séricos aumentados de selectina P soluble (P-Ss), selectina E soluble (E-Ss) y molécula de adherencia vascular 1 (VCAM, por su sigla en inglés) soluble. Diversos estudios revelaron niveles elevados de PAI-1 en los pacientes con eventos aterotrombóticos; el incremento posprandial de la glucemia representa otro factor de riesgo para la progresión de la enfermedad aterosclerótica.

La adiponectina es una proteína sintetizada exclusivamente por el tejido adiposo; la concentración plasmática de adiponectina disminuye en los pacientes con obesidad y en los enfermos con diabetes tipo 2, y se vinculasustancialmente con la sensibilidad a la insulina. La adiponectina estimula la síntesis de óxido nítrico (NO) en las células del endotelio vascular, y es posible que las propiedades antiaterogénicas de la adiponectina dependan, en parte, de los efectos sobre las plaquetas, dependientes del NO.

La dipeptidil peptidasa (DPP) 4 es una enzima que participa en la degradación de las incretinas, como el péptido 1 similar al glucagón (GLP-1, por su sigla en inglés), y el péptido insulinotrópico dependiente de la glucosa, a metabolitos inactivos. Ambos péptidos son liberados por las células intestinales, en respuesta a la ingesta; las dos hormonas incrementan la secreción de insulina, dependiente de la glucosa, al inhibir la degradación de las incretinas activas.

La teneligliptina es un inhibidor de la DPP-4 que induce aumentos de las incretinas activas; este fármaco presenta interacciones hidrofóbicas más fuertes con el sitio activo de la DPP-4, por medio del dominio de anclaje (anchor lock domain), relacionado con el efecto prolongado de la droga in vivo. Asimismo, diversos estudios demostraron que la teneligliptina mejora la resistencia a la insulina. Sin embargo, los efectos de la droga sobre las MDP y los niveles de PAI-1 y adiponectina, en los enfermos con diabetes tipo 2, en HD o no hemodializados, todavía no se conocen con precisión y son analizados en el presente estudio.

► Pacientes y métodos

La cohorte de análisis abarcó 103 pacientes con diabetes tipo 2 (47 enfermos en HD y 56 pacientes no hemodializados), internados en la institución entre 2012 y 2015 para el tratamiento de la hipertensión arterial, la hiperlipidemia y la diabetes. Se excluyeron los pacientes que habían presentado en los tres meses previos al reclutamiento enfermedades inflamatorias, enfermedad coronaria o enfermedad cerebrovascular, como también los sujetos con disfunción hepática (niveles altos de transaminasas), infecciones o enfermedades malignas.

Trece enfermos estaban tratados con aspirina por antecedente de infarto cerebral o angina de pecho, 28 sujetos recibían bloqueantes de los receptores de angiotensina II, 18 pacientes estaban tratados con antagonistas de los canales de calcio y 56 individuos recibían estatinas. El tratamiento con estos agentes se mantuvo estable durante el estudio.

Para ser asignados al tratamiento con teneligliptina fue requisito que las medidas generales (dieta y actividad física) se mantuviesen estables durante tres meses. Los enfermos que recibieron metformina, sulfonilureas, tiazolidinedionas o insulina durante tres meses pudieron ingresar al estudio y agregar teneligliptina al tratamiento antidiabético de base. Los enfermos recibieron 20 mg diarios de teneligliptina durante seis meses. Las variables clínicas y bioquímicas se analizaron antes de comenzado el tratamiento con teneligliptina y a los tres y seis meses.

La concentración de MDP se determinó por medio de enzimoinmunoensayo (ELISA); se tomaron muestras de sangre en ayunas para la valoración de los niveles séricos de P-Ss, E-Ss, VCAM-1 soluble, PAI-1 y adiponectina, mediante ELISA. Las comparaciones entre los grupos se efectuaron con pruebas de Newman-Keuls y de Scheffe. El significado estadístico de las diferencias se conoció por medio de análisis de varianza; los valores de p < 0.05 se consideraron estadísticamente significativos.

► Resultados

La edad y el sexo fueron similares en los enfermos en HD y en los pacientes no hemodializados. El índice de masa corporal (IMC), la glucemia en ayunas y los niveles séricos de hemoglobina glucosilada (HbA1c), colesterol total y colesterol asociado con las lipoproteínas de baja densidad fueron más altos en los pacientes sin HD, en comparación con los enfermos en HD. En cambio, la concentración de colesterol asociado con las lipoproteínas de alta densidad fue más baja en los sujetos no hemodializados, respecto de los pacientes con HD.

La administración de teneligliptina en los 103 pacientes durante tres meses se asoció con reducciones significativas de la glucemia en ayunas y de los niveles de HbA1c. Además, la administración durante tres y seis meses se asoció con reducciones significativas de la P-Ss, las MDP y los niveles de PAI-1, en comparación con los valores basales (p < 0.05 a los tres meses y p < 0.01 a los seis meses, para cada variable).

El tratamiento con teneligliptina también indujo un aumento significativo de los niveles séricos de adiponectina, luego de tres meses (p < 0.05) y seis meses (p < 0.01), respecto de los valores de inicio. La teneligliptina se asoció con reducciones significativas de la concentración de E-Ss y VCAM-1 soluble a los seis meses; las diferencias, en cambio, no fueron significativas a los tres meses.

Los pacientes se dividieron en dos grupos según estuvieran o no en HD. Los pacientes en HD presentaron disminuciones sustanciales de los niveles plasmáticos de P-Ss, MDP y PAI-1, respecto de los valores basales (p < 0.01 para cada variable); los niveles de los tres parámetros fueron significativamente más bajos en los enfermos en HD, en comparación con los pacientes no hemodializados, luego de tres y seis meses de terapia con teneligliptina (p < 0.05). Por el contrario, no se observaron diferencias significativas en la concentración de HbA1c y adiponectina, entre los pacientes con HD y los enfermos sin HD.

► Discusión

La hiperglucemia posprandial -secundaria a la pérdida de la secreción de insulina de primera fase- es un trastorno temprano en la diabetes tipo 2. La hiperglucemia posprandial puede asociarse con activación de las plaquetas. En el presente estudio, los niveles de MDP, P-Ss, E-Ss, VCAM-1 soluble y PAI-1 estuvieron aumentados en los enfermos con diabetes tipo 2; estos marcadores disminuyeron considerablemente en el contexto de la terapia con teneligliptina, aislada o en combinación con otros fármacos hipoglucemiantes.

Cabe destacar que las MDP y el PAI-1, factores conocidos de riesgo cardiovascular, disminuyeron sustancialmente en los pacientes con diabetes tipo 2 en HD. Por lo tanto, la información en conjunto sugiere que el tratamiento con este fármaco podría mejorar el proceso arteriosclerótico en los sujetos con diabetes tipo 2.

La concentración plasmática de adiponectina es más baja en los enfermos obesos, en comparación con los individuos sin obesidad; además, esta hormona se vincula sustancialmente con la sensibilidad corporal a la insulina. Los niveles de adiponectina también disminuyen en los enfermos con diabetes tipo 2. Se ha visto que la adiponectina suprime la adherencia de los monocitos a las células endoteliales y que protege contra el daño vascular; de hecho, los niveles reducidos de adiponectina parecen asociarse con disfunción del endotelio. En el presente trabajo, la concentración de E-Ss y VCAM-1 soluble estuvieron aumentados en los pacientes con diabetes tipo 2, especialmente en aquellos tratados con HD, y disminuyeron luego del tratamiento con teneligliptina.

La concentración disminuida de adiponectina también se asocia con activación plaquetaria. Los niveles de NO, un modulador de la actividad de las plaquetas, están reducidos en los enfermos con menor concentración de adiponectina. Por ende, el aumento de la adiponectina en respuesta al tratamiento con teneligliptina podría asociarse con efectos antiagregantes plaquetarios al aumentar la síntesis de NO.

► Conclusión

El tratamiento con teneligliptina reduce considerablemente los niveles plasmáticos de MDP y de PAI-1 y aumenta la concentración de adiponectina en los enfermos con diabetes tipo 2, y especialmente en aquellos tratados con HD. Además, la teneligliptina se asocia con reducción de la concentración de P-Ss, E-Ss y VCAM-1 soluble; estos efectos podrían ser particularmente beneficiosos en la prevención primaria de eventos cardiovasculares, en los pacientes con diabetes tipo 2. Sin embargo, para confirmar esta teoría se requieren estudios clínicos a gran escala.

♦ SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica