Introducción
Los inhibidores de la enzima dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) actúan mediante el incremento en los niveles del péptido similar al glucagón de tipo 1 (GLP-1, glucagon-like peptide-1), lo que estimula la secreción de insulina dependiente de la glucosa e inhibe la del glucagón.
Esto favorece la disminución de los niveles de glucemia, con un riesgo bajo de hipoglucemias. En esta familia de fármacos, la teneligliptina tiene una estructura única compuesta por 5 anillos consecutivos que aporta un control glucémico durante 24 horas, y se administra por vía oral en una única dosis de 20 mg diarios, que puede incrementarse a 40 mg en caso de una respuesta insatisfactoria.
En este trabajo, los autores informan sobre un análisis post-hoc efectuado sobre dos ensayos clínicos de fase III con el fin de evaluar la respuesta frente al incremento de la dosis de teneligliptina de 20 a 40 mg diarios en la semana 28, en un total de 52 semanas.
Métodos
El análisis post-hoc utilizó información combinada de 2 ensayos clínicos de fase III, de características abiertas, que incluyeron a 702 pacientes japoneses con diabetes de tipo 2: el estudio 3000-A8, en el que se administró teneligliptina como único fármaco o en combinación con glimepirida a 240 participantes, y el estudio 3000-A14, que incluyó a 462 diabéticos que recibieron monoterapia con el inhibidor de la DPP-4 o asociada con biguanidas, glinidas o inhibidores de la alfa-glucosidasa.
Ambos tuvieron una duración de 52 semanas y emplearon una dosis inicial diaria de 20 mg, que pudo duplicarse entre las semanas 28 a 40 si la hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c) era igual o superior a 7.3% en el estudio 3000-A8, e igual o mayor de 7.4% en el ensayo 3000-A14, dosis que se mantuvo hasta el final en ambos estudios. En los datos de este análisis se incluyeron los pacientes que requirieron aumento de la dosis.
Para el análisis estadístico se empleó un nivel de significación del 5% y se calcularon los intervalos de confianza del 95% (IC 95%) y las desviaciones estándar con la versión 9.4 del programa SAS.
Resultados
En el análisis combinado de los estudios 3000-A8 y 3000-A14, 204 pacientes requirieron aumento de la dosis: 88 del primero y 116 del segundo. La media del valor de la HbA1c en los pacientes que requirieron el incremento de la dosis durante las semanas 28 y 52 fue de 8.57 ± 0.77% en la semana 0, de 7.93 ± 0.69% en la semana 28 y de 7.85 ± 0.85% en la semana 52.
El 45.6% de ellos recibieron la teneligliptina como único tratamiento. El 10.9% de estos participantes lograron un valor menor de 7% en la última semana del tratamiento según los protocolos del estudio.
En 52.9% (n = 108) se pudo evidenciar respuesta a la dosis de 40 mg diarios de teneligliptina, la cual se definió por el cambio en el valor de HbA1c igual o menor de - 0.1% entre las semanas 28 y 52, y en 20.4% de estos, la HbA1c fue menor de 7%. En los restantes (47.1%, n = 96) no se evidenció respuesta.
La media del cambio en el valor de HbA1c entre las semanas 28 y 52 determinada en los pacientes que respondieron al incremento de la dosis fue de -0.50 ± 0.44. Además, en 74 se determinó una reducción en el parámetro igual o menor de -0.3%. En estos participantes, la media de la disminución fue de -0.67 ± 0.44 entre las semanas 28 y 52.
Según el análisis por regresión logística, se identificó la reducción de peso como un parámetro vinculado a la reducción de la cifra de HbA1c; también se estableció que aquellos que respondieron al incremento en la dosis del fármaco tuvieron una media de pérdida de peso de 0.93 ± 2.20 kg durante las semanas 28-52, mientras que entre los que no respondieron, se objetivó una ganancia de 0.13 ± 1.20 kg, diferencia que resultó significativa (p < 0.0001).
Un total de 98 pacientes presentaron un incremento en el analito ≥ 0.3% con la dosis inicial del inhibidor de la DPP-4 antes de la semana 28 de tratamiento; en 45.9% (n = 45) de estos casos, se pudo detectar una reducción adicional de la HbA1c igual o menor de -0.3% al duplicar la dosis diaria.
No se halló un claro incremento entre los eventos adversos y las reacciones adversas medicamentosas con el aumento de la dosis (77% y 4.9% contra 79.9% y 7.4% con la dosis de 40 mg diarios).
Si bien la incidencia de eventos adversos serios fue más alta al emplear la dosis más elevada del fármaco, ninguno se consideró relacionado con la medicación. La nasofaringitis y la hipoglucemia fueron los eventos adversos y las reacciones adversas medicamentosas más frecuentes, respectivamente.
Discusión
En este análisis interino, los autores decidieron examinar con mayor detalle la respuesta al tratamiento cuando la dosis de teneligliptina se duplicó en la semana 28 en los pacientes con un inadecuado control glucémico con la dosis de 20 mg diarios, y observaron una respuesta al incremento en la dosis en el 52.9% de los pacientes según el criterio definido por una reducción igual o menor de -0.1% en el valor de HbA1c entre las semanas 28 y 52.
La reducción promedio durante este período en estos pacientes fue de -0.50% y aproximadamente uno de cada cinco logró un valor menor de 7% en la última semana de los estudios.
En el análisis por regresión logística se halló que la disminución de peso durante el período de incremento en la dosis del fármaco podría estar ligada a la reducción observada en el valor de la HbA1c durante el ajuste ascendente, pero este hallazgo podría estar vinculado a la mayor expresión de la DPP-4 y a valores circulantes más elevados de esta enzima en comparación con los controles más delgados.
Si bien no se encontraron diferencias claras en el peso en la semana 28 entre los pacientes que respondieron a la dosis inicial y los que no lo hicieron, los resultados observados podrían atribuirse a una mayor inhibición de la enzima.
Además, no se observó una clara diferencia en la incidencia de eventos adversos y de reacciones adversas medicamentosas al incrementar la dosis en comparación con el período que fueron tratados con la dosis inicial de 20 mg diarios.
Si bien existe una gran variedad de agentes farmacológicos para el tratamiento de la diabetes tipo 2, la elección debe basarse en la condición clínica del paciente y en las propiedades farmacológicas de los agentes.
Las opciones terapéuticas se hallan, con frecuencia, reducidas en los pacientes con determinadas características, como la edad avanzada y el deterioro de la función renal. La teneligliptina puede administrarse en los pacientes con alteraciones renales, incluso en aquellos que reciben diálisis, sin necesidad de ajustar la dosis.
Los resultados de este análisis pueden aportar información valiosa para el tratamiento de la diabetes, aun ante opciones terapéuticas limitadas. En los estudios futuros será necesario determinar qué pacientes obtendrán un mayor beneficio terapéutico en relación con su control glucémico con dosis más elevadas de este inhibidor de la DPP-4.
Como limitaciones del análisis, los autores señalan el diseño abierto de los ensayos clínicos, el tamaño de la muestra estudiada, la exclusión de los pacientes con riesgo elevado de enfermedad cardiovascular y de complicaciones graves vinculadas a la diabetes, y que no se tuvo en cuenta la adherencia al tratamiento ni se comparó la teneligliptina en combinación con otros agentes, como los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa, la insulina y las tiazolidinedionas.
De acuerdo con lo observado, consideran que el incremento de la dosis a 40 mg por día puede ser una alternativa terapéutica eficaz y bien tolerada en el tratamiento de los pacientes japoneses con diabetes tipo 2.
Con el objetivo para reducir el riesgo de las complicaciones relacionadas y a través de la combinación de dieta, ejercicio y farmacoterapia, el Ministerio de Salud, Bienestar y Trabajo de Japón fijó el valor de la HbA1c menor de 7% y la clasificó como uno de los mayores problemas para solucionar hacia 2022
SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica