Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) se utilizan para el tratamiento de los trastornos gastrointestinales asociados con la secreción ácida gástrica desde hace más de 25 años. Estos fármacos se toleran bien y se asocian con pocos efectos adversos agudos; de hecho, actualmente muchos de ellos se venden sin receta en diversos países.

No obstante, algunos estudios observacionales informaron que podrían incrementar el riesgo de neumonía adquirida en la comunidad, fractura de cadera, hipomagnesemia, enfermedad renal crónica y diarrea por Clostridium difficile.

Asimismo, un estudio farmacoepidemiológico reciente realizado en Alemania mostró un riesgo 44% más alto de demencia en los pacientes tratados con IBP, respecto de los enfermos que no recibían estos fármacos. Los estudios celulares y en modelos experimentales de enfermedad de Alzheimer (EA) sugirieron que la exposición a IBP afecta el metabolismo del beta-amiloide.

La función cognitiva sería un factor predictivo del riesgo de demencia en años posteriores de la vida. El objetivo del presente trabajo fue analizar la posible asociación entre el uso de IBP y el desempeño cognitivo a partir de un subgrupo de participantes del Nurses’ Health Study II.

También se analizó la vinculación entre las mediciones cognitivas y la exposición a losantagonistas de los receptores H2 de histamina (anti-H2), fármacos que tienen las mismas indicaciones clínicas que los IBP.

El Nurses’ Health Study II es un estudio prospectivo de cohorte que se inició en 1989, con el reclutamiento de 116 430 enfermeras de 25 a 42 años. Mediante cuestionarios completados por las participantes cada 2 años se obtiene información sobre el estilo de vida y la salud. A partir de 2001 se incluyó información sobre el uso de IBP o anti-H2 en los 2 años previos, pero no se interrogó acerca de la dosis, el tipo o la marca de estos agentes.

Entre 2014 y 2016, un subgrupo de 39 960 participantes del estudio que habían completado con anterioridad cuestionarios complementarios sobre la exposición a eventos violentos y traumáticos y la salud mental fueron invitadas a completar la batería cognitiva Cogstate; 14 151 mujeres completaron este instrumento, el cual comprende 4 componentes: de detección, que determina la función psicomotora y el procesamiento de la información; de identificación, para valorar la atención visual y la vigilancia; la One Card Learning, que determina el aprendizaje visual y la memoria a corto plazo, y el One Back, que valora la atención y la memoria operativa.

La batería se completa en alrededor de 15 a 20 minutos. A partir de las secciones individuales del Cogstate se crearon 3 componentes integrados por medio de puntajes promedio estandarizados (puntajes Z): el puntaje de velocidad psicomotora y atención (a partir de los componentes de detección e identificación), el puntaje de aprendizaje y memoria operativa (a partir de la One Card Learning y del One Back) y un puntaje de función cognitiva global (a partir de los puntajes Z de los 4 dominios).

En un estudio previo, las deficiencias cognitivas observadas en esta batería de pruebas predijeron el riesgo de demencia. Se consideraron valores de referencia para 4 grupos de edad: 0.24 para las mujeres < 55 años; 0.12 para las participantes > 55 a 60 años, -0.03 para las pacientes > 60 a 65 años y -0.18 para las enfermas > 65 años.

Se dispuso de información sobre el uso de IBP y anti-H2 para 7 cuestionarios que cubrieron el período de 1999 a 2013. Los análisis finales se realizaron en 13 864 enfermeras.

El criterio principal de valoración consistió en los puntajes integrados de velocidad psicomotora y atención, aprendizaje y memoria operativa, y función cognitiva global. Mediante modelos lineales de variables múltiples con ajuste se analizaron las asociaciones entre la duración de la exposición a supresores de la secreción ácida gástrica y cada puntaje de función cognitiva, con control según factores conocidos de riesgo de deterioro cognitivo.

La duración de la exposición a IBP o anti-H2 se consideró una variable continua que representó la exposición acumulada en ciclos de 2 años (0 a 14 años). También se creó una variable categórica para cada fármaco (no utilización, o uso entre 1 y 4 años, 5 y 8 años, o 9 y 14 años).

Respecto del grupo de referencia (sin exposición), se computaron las estimaciones y los intervalos de confianza del 95% (IC 95%) para las diferencias promedio en los puntajes cognitivos para cada categoría de duración de exposición. Se realizaron 3 modelos con ajuste según distintos factores de confusión.

En el primer modelo se consideraron la edad en el momento de la valoración cognitiva y los indicadores del estado educativo y socioeconómico; en el segundo modelo se agregaron el índice de masa corporal (IMC); el uso regular de antidepresivos; el tabaquismo; el uso regular de complejos polivitamínicos, y el antecedente de hipertensión arterial, hipercolesterolemia, accidente cerebrovascular, infarto agudo de miocardio, diabetes tipo 2 y utilización regular de aspirina o antiinflamatorios no esteroides.

En el último modelo (modelo 3) se incluyeron las mismas variables que en el modelo 2, pero se consideraron el tiempo desde el primer diagnóstico de cada una de las entidades clínicas, el número de cigarrillos fumados y los ciclos acumulados de utilización de antidepresivos, aspirina y AINE. Los valores de p < 0.05 se consideraron significativos.

La edad promedio en el momento de la valoración cognitiva fue de 61 años (50 a 70 años). En comparación con las participantes sin exposición a IBP, las tratadas con estos fármacos tendieron a ser de más edad y tuvieron, con mayor frecuencia, antecedentes de enfermedades crónicas, como enfermedad cardiovascular y diabetes.

En ellas también fue más frecuente el uso de antidepresivos y aspirina; estas pacientes refirieron, menos a menudo, realizar menos actividad física y presentaron un IMC más alto e indicadores de menor nivel educativo y peor calidad nutricional.

En comparación con las que no recibieron IBP, la duración creciente de terapia con estos fármacos tendió a asociarse con puntajes más bajos en los 3 dominios cognitivos. Sin embargo, la asociación solo fue moderadamente significativa para la velocidad psicomotora y la atención en el modelo 3 de variables múltiples, en el cual se incluyó la duración de las enfermedades crónicas.

Las diferencias promedio en los puntajes fueron de 0 (IC 95%: -0.04 a 0.04) para las enfermas tratadas con IBP durante 1 a 4 años, -0.03 (IC 95%: -0.08 a 0.03) para las que recibieron IBP entre 5 y 8 años y -0.06 (IC 95%: -0.11 a 0) para las expuestas durante 9 a 14 años, en comparación con las pacientes no expuestas (p para la tendencia = 0.03).

En los modelos de variables múltiples, cada año de incremento de la edad se asoció con disminuciones promedio de los puntajes de 0.03 para la velocidad psicomotora y la atención, de 0.02 para el aprendizaje y la memoria operativa y de 0.03 para la función cognitiva global.

El análisis de las asociaciones entre la función cognitiva y el uso de anti-H2 se limitó a 10 778 enfermas que refirieron exposición a IBP en no más de uno de los ciclos de seguimiento. El uso más prolongado de anti-H2 se relacionó con puntajes más bajos en los 3 dominios cognitivos; las diferencias se mantuvieron significativas en los modelos de variables múltiples para el aprendizaje, la memoria operativa y la función cognitiva global (p para la tendencia en todos los casos = 0.002).

Las diferencias promedio de los puntajes fueron más importantes que las observadas en el análisis de la exposición a IBP, en especial para el aprendizaje y la memoria operativa (diferencia promedio del puntaje entre el uso de anti-H2 entre 9 y 14 años y la ausencia de exposición de -0.20; IC 95%: -0.32 a -0.08).

La prevalencia de utilización de IBP aumentó en el transcurso del tiempo y el 33% de las participantes refirieron haber recibido tratamiento regular con estos fármacos en algún momento del seguimiento; la restricción del análisis de utilización de anti-H2 a las enfermas que nunca recibieron IBP redujo considerablemente el tamaño de la población en la categoría de exposición más prolongada (n: 89).

Aun así, se observaron las mismas tendencias entre la exposición más prolongada a anti-H2 y los puntajes más bajos en los 3 dominios cognitivos al excluir a las pacientes tratadas con IBP.

En un análisis separado se evaluaron las asociaciones entre el uso de IBP y la función cognitiva entre las enfermas que nunca utilizaron anti-H2 (n: 10 795).

Si bien los puntajes promedio para la categoría de exposición más prolongada fueron moderadamente más bajos respecto de los registrados en las pacientes que nunca recibieron estos fármacos, en las categorías de duración de la exposición en los modelos de variables múltiples no se registró una tendencia estadísticamente significativa (p para la tendencia = 0.34 en todos los casos, en el modelo 3).

En otros análisis se determinaron los efectos de la exposición a IBP y anti-H2 sobre la función cognitiva. Los resultados fueron similares a los registrados en los análisis principales, aunque las estimaciones para las diferencias promedio en los puntajes cognitivos en las categorías de uso de anti-H2 se atenuaron.

Solo la duración del tratamiento con anti-H2 se mantuvo significativamente asociada con los puntajes más bajos para el aprendizaje y la memoria operativa y la función global (p para la tendencia en ambos casos = 0.03).

El uso regular de IBP o anti-H2 cerca del momento de las valoraciones cognitivas (por ejemplo, la utilización exclusiva en 2013) no se asoció con diferencias significativas en ninguno de los dominios cognitivos (p = 0.84 para el uso de IBP y p = 0.11 para el de anti-H2).

En el presente análisis, realizado en una amplia cohorte de mujeres de mediana edad y de edad avanzada, no se observaron asociaciones firmes entre la duración del tratamiento con IBP y la función cognitiva.

Si bien se halló una vinculación moderada (equivalente a alrededor de 2 años de declinación cognitiva asociada con la edad) para la velocidad psicomotora y la atención en las pacientes tratadas con IBP durante 9 a 14 años, la magnitud de la asociación se atenuó en gran medida luego de considerar el uso de anti-H2.

Los resultados difieren de los referidos en un trabajo previo farmacoepidemiológico realizado con información aportada por una amplia base alemana de datos.

En 73 679 enfermos, el uso regular de IBP se asoció con un mayor riesgo de aparición de demencia (hazard ratio [HR] = 1.44; IC 95%: 1.36 a 1.52) en el transcurso de los 7 años de seguimiento. Las diferencias podrían vincularse, en parte, a los distintos factores de confusión considerados en cada investigación. Además, los signos y síntomas clínicos de la demencia son insidiosos, y el diagnóstico se puede confundir o retrasar.

Diversos estudios demostraron que un 25% a 50% de las prescripciones de IBP son inapropiadas. Su uso inadecuado es más frecuente en los sujetos de edad avanzada y en los pacientes con compromiso cognitivo. Por lo tanto, los pacientes de edad avanzada que realizan consultas frecuentes tienen más probabilidades de ser tratados con IBP y de recibir el diagnóstico de demencia.

Los hallazgos del presente trabajo tampoco coinciden con los del German Study on Aging Cognition and Dementia in Primary Care Patients (AgeCoDe), en el cual el uso de IBP aumentó el riesgo de demencia (HR = 1.38; IC 95%: 1.04 a 1.83) y de EA (HR = 1.44; IC 95%: 1.01 a 2.06) en 3076 sujetos de 75 años o más.

Los IBP atraviesan la barrera hematoencefálica, aumentan la producción de beta-amiloide in vitro e incrementan su acumulación en el cerebro en los ratones transgénicos con EA. Sin embargo, el lansoprazol se asoció con efectos protectores sobre la disfunción cognitiva en otro modelo murino de demencia.

Los estudios de observación sugirieron que los trastornos en la absorción de ciertos micronutrientes, como la vitamina B12, representarían otro mecanismo para explicar la posible vinculación entre el uso de IBP o anti-H2 y el riesgo de demencia.

Sin embargo, 2 trabajos prospectivos a largo plazo no hallaron diferencias en los niveles de vitamina B12 entre los enfermos asignados al tratamiento con IBP y los sometidos a una cirugía antirreflujo. Los resultados del presente trabajo, en relación con el riesgo asociado con los anti-H2, deben interpretarse con cautela.

 SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica