Introducción

Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) son uno de los grupos de fármacos más empleados en España. Su consumo se ha incrementado considerablemente en los últimos años, tanto por prescripción médica como por automedicación.

Estos fármacos producen una inhibición irreversible de la enzima H/K-ATPasa de las células parietales de la mucosa gástrica y generan así una disminución de la secreción ácida gástrica. Aunque su vida media plasmática es corta (1 a 2 h), su efecto es más prolongado, dado que la inhibición es irreversible y se requiere, entonces, de la síntesis de nuevas bombas de protones para reanudar la secreción ácida.

El uso de IBP se ha relacionado con diversos efectos adversos de importancia clínica, motivo por el cual la Sociedad Española de Patología Digestiva (SEPD) decidió elaborar una revisión al respecto.

Objetivos y métodos

Los objetivos del presente trabajo fueron identificar, evaluar y revisar los principales datos disponibles sobre los efectos adversos asociados con el consumo de IBP a largo plazo, y componer un documento de posicionamiento de la SEPD.

Se realizó una búsqueda bibliográfica exhaustiva en las bases de datos PubMed, Embase y Cochrane Library para recabar la mayor información disponible y elaborar una revisión sobre ciertos efectos adversos destacados de los IBP. El documento fue sometido a la revisión externa del Comité Ejecutivo de la SEPD.

Revisión

Indicaciones y uso racional de los IBP

Existen en el mercado 5 tipos de IBP con presentaciones vía oral, intravenosa o ambas; estos son: omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol y esomeprazol. El omeprazol es el más antiguo, más utilizado y de menor precio.

En España se prescribe un 70% más de IBP que la media europea. Se estima que del 54% al 69% de estas prescripciones son inadecuadas. El error más habitual es indicar IBP como profilaxis de lesiones gastroduodenales en pacientes con riesgo bajo o nulo.

La hospitalización es un factor de riesgo para ello. Un estudio determinó que en el 63.6% de los pacientes hospitalizados la indicación de tratamiento con IBP fue inapropiada.

Diversas investigaciones analizaron los informes al alta y observaron que no existía información que justifique continuar con tratamiento con IBP en alrededor del 52% de los casos, la indicación era incierta en el 13% y solo el 35% estaba prescripto sobre la base de la evidencia científica. Dos tercios de las indicaciones inadecuadas se iniciaron en el hospital.

Por lo tanto, es fundamental conocer las indicaciones de IBP y prescribir el fármaco específico, con la indicación, la vía, la posología y la duración adecuadas.

En el caso de úlcera gástrica o duodenal, enfermedad por reflujo gastroesofágico leve o moderado, dispepsia no investigada y dispepsia funcional en pacientes menores de 55 años y sin síntomas de alarma, se indica omeprazol 20 mg/día durante 4 a 8 semanas.

Se prescriben IBP (omeprazol 20 mg/día) asociados con el tratamiento con antiinflamatorios no esteroides (AINE) en pacientes con antecedentes de úlcera péptica o hemorragia digestiva, mayores de 60 años, con comorbilidad grave, que utilizan altas dosis de AINE o con uso concomitante de otros AINE o salicilatos, anticoagulantes, antiagregantes o glucocorticoides.

Para la profilaxis de la úlcera por estrés se utiliza omeprazol 20 mg/día, en pacientes que se encuentran internados en la unidad de cuidados intensivos y que, además, presentan otro factor de riesgo, como antecedente de úlcera péptica, insuficiencia renal, coagulopatía, shock o sepsis grave, ventilación mecánica, traumatismo craneoencefálico, quemaduras o neurocirugía.

En los casos de hemorragia digestiva alta por úlcera péptica se puede utilizar omeprazol en bolo, en perfusión continua a 8 mg/h o por vía oral durante 72 h. Se ha demostrado que el uso de IBP disminuye el riesgo de resangrado, en comparación con placebo.

También se utilizan estos fármacos en el síndrome de Zollinger-Ellison, en la erradicación de Helicobacter pylori (durante 10 a 14 días), en la esofagitis eosinofílica y en la insuficiencia pancreática exocrina que no responde al tratamiento con enzimas pancreáticas aisladas

¿Los IBP pueden provocar déficit de vitamina B12 y alteraciones neurológicas?

La vitamina B12 o cianocobalamina cumple un papel clave en la síntesis de mielina y en la mielopoyesis. Se obtiene principalmente de alimentos de origen animal.

La pepsina separa la vitamina B12 de los alimentos en el estómago cuando el pH es menor de 4, para que luego se una al factor intrínseco y se absorba en el íleon terminal. Estudios in vitro y observacionales han postulado que los IBP, al disminuir la acidez del jugo gástrico, producirían un déficit malabsortivo de esta vitamina y, en consecuencia, alteraciones neurológicas.

Una investigación de casos y controles que reclutó 25 956 pacientes con déficit de vitamina B12 y 184.199 controles sanos pareados, encontró que, en ambos grupos, el tratamiento prolongado con IBP o con antagonistas de los receptores H2 (anti-H2) se asoció con un riesgo mayor de déficit de vitamina B12, de manera dependiente de la dosis y con mejoría al suspender el medicamento (p = 0.007).

Sin embargo, aunque se tuvieron en cuenta algunos factores de confusión, no se evaluó la dieta de los pacientes ni se señalaron las limitaciones de los valores séricos de cobalamina como marcadores de déficit vitamínico, entre otros errores metodológicos.

Otros ensayos clínicos, como Long-Term Usage of Esomeprazole vs. Surgery for Treatment of Chronic GERD (LOTUS) y Safety of Ompeprazole in Peptic Reflux Esophagitis: A Nordic Open Study (SOPRAN), obtuvieron resultados contrarios.

A pesar del riesgo potencial de anemia y daño neurológico por déficit vitamínico, no se ha demostrado que esto sea clínicamente relevante.

Se estima que los IBP podrían causar daño neurológico por mecanismos independientes de la deficiencia vitamínica. Diversos estudios lo han relacionado con demencias y enfermedad de Alzheimer y con neuropatías periféricas reversibles al suspender el fármaco.

La escasa información no permite atribuir al uso crónico de IBP el daño neurológico producido por deficiencia de vitamina B12 ni tampoco recomendar un rastreo rutinario de sus niveles en todos los pacientes que consumen IBP crónicamente.

Se sugiere evaluar los depósitos de cobalamina en los individuos con algún factor de riesgo para esta deficiencia a los 3 años de tratamiento con IBP y realizar seguimientos cada 1 a 2 años.

¿Los IBP generan déficit de magnesio?

Los niveles de magnesio en sangre dependen del balance entre la absorción intestinal y la excreción renal. Se ha asociado el uso de IBP a largo plazo con hipomagnesemia, aunque su prevalencia y su mecanismo de producción son desconocidos. Se estima que el aumento del pH generado por los IBP reduciría el transporte activo y la absorción de magnesio.

La información surge de estudios con escasa congruencia, especialmente observacionales, con resultados contradictorios, que no tuvieron en cuenta aspectos como la dieta de los pacientes o las limitaciones del valor de las concentraciones séricas del magnesio dado que este es un ion intracelular. Los metanálisis no lograron obtener conclusiones claras debido a la heterogenicidad de los estudios incluidos.

La hipomagnesemia puede ser asintomática o presentarse con vómitos, diarrea, tetania, confusión, convulsiones, generar prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma y alteraciones electrolíticas como hipocalcemia e hipopotasemia.

A pesar de la escasa información, organismos internacionales recomiendan considerar el diagnóstico de hipomagnesemia en pacientes con síntomas compatibles en tratamiento prolongado con IBP, determinar magnesemia al inicio del tratamiento y controlar periódicamente en pacientes con otros factores de riesgo como son la edad avanzada, la diabetes, la insuficiencia renal, la enfermedad cardiovascular, el uso de otros fármacos que disminuyen el magnesio (diuréticos tiazídicos o de asa) o que se pueden alterar con sus modificaciones (digoxina).

El abordaje de los pacientes con hipomagnesemia y uso de IBP debe ser individualizado; revisar la indicación del fármaco, usar la dosis mínima y suplementar el magnesio.

¿Los IBP aumentan el riesgo de fracturas óseas?

Numerosos estudios observacionales y metanálisis han asociado a los IBP con mayor riesgo de fracturas óseas por fragilidad relacionada con la osteoporosis; sin embargo, la fuerza de la asociación es baja, debido a factores de confusión que no han sido valorados.

Una investigación que excluyó dichos factores no encontró una relación entre los IBP y el riesgo de fracturas de cadera (riesgo relativo [RR]: 0.99; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0.7 a 1.1). Tampoco observaron asociación los estudios LOTUS y SOPRAN.

La mayoría de las investigaciones se han llevado a cabo en países nórdicos o anglosajones, donde la fragilidad ósea es más prevalente que en España. Un estudio español de casos y controles observó que el riesgo de fracturas asociado con IBP desaparece al ajustarlo por los factores de confusión. Contrariamente, en una cohorte poblacional catalana (n = 21 385) los IBP se relacionaron con riesgo de fractura (odds ratio [OR]: 1.41; IC 95%: 1.22 a 1.65; p < 0.0001). Sin embargo, no se puede determinar que esta asociación sea causal y su relevancia clínica parecería ser baja.

La Food and Drug Administration (FDA) ha señalado que no existe información suficiente para recomendar suplementos de calcio o realizar densitometrías periódicas en pacientes que utilizan IBP. Con los datos disponibles no se puede recomendar suspender el tratamiento con IBP para evitar fracturas, aunque sí se insiste en evitar la prescripción inadecuada y utilizar la dosis mínima eficaz.

¿Los IBP favorecen las infecciones entéricas y las neumonías?

Diversos estudios sugieren que los IBP se asocian con un leve aumento del riesgo de infecciones entéricas y de neumonía aguda de la comunidad (NAC). El ácido gástrico es una barrera antimicrobiana fisiológica y, por lo tanto, su inhibición por los IBP aumenta el riesgo de infecciones.

Se ha relacionado el uso de IBP con infecciones por Clostridium difficile, por Salmonella y por Campylobacter, con una mayor asociación con IBP que con anti-H2. El aumento del riesgo de infección por C. difficile es mayor si se utilizan simultáneamente antibióticos; sin embargo, la relación es débil o moderada debido a las variables de confusión no evaluadas.

La FDA recomienda considerar el diagnóstico de infección por C. difficile en pacientes con diarrea persistente que consumen IBP, así como utilizar estos fármacos en la menor dosis y duración posible.

Se ha postulado que los IBP aumentan el riesgo de NAC levemente (OR: 1.49; IC 95%: 1.16 a 1.92), así como el de hospitalización por esta causa. El riesgo sería mayor durante el primer mes de tratamiento, independientemente de la dosis y de la edad del paciente. El incremento del riesgo es bajo, en tratamientos de corta duración y sin una explicación convincente.

Para ambas infecciones, la calidad científica de los estudios es baja y no permite determinar una asociación causal ni la influencia de factores de confusión. De todos modos, se recomienda ser estrictos con la indicación de IBP.

Interacciones de los IBP con los derivados de las tienopiridinas y riesgo cardiovascular

Los derivados de las tienopiridinas, ticlopidina y clopidogrel, poseen una acción antiagregante plaquetaria, por lo que aumentan el riesgo de hemorragia digestiva.

El clopidogrel, el más utilizado actualmente, se transforma en metabolito activo en el hígado mediante isoenzimas del sistema enzimático citocromo P450 (CYP2C19 y CYP3A4), las cuales también intervienen en el metabolismo de los IBP, motivo por el cual estos últimos inducen menor activación del clopidogrel.

El prasugrel es una nueva tienopiridina que solo requiere un paso hepático para activarse, por lo que produce una inhibición plaquetaria más rápida y su respuesta es menos afectada por los IBP.

Una investigación evaluó la interacción entre omeprazol y clopidogrel y observó que el porcentaje de inhibición plaquetaria luego de 7 días de tratamiento fue muy inferior en los pacientes que recibieron IBP (39.8% ± 15.4%), en comparación con placebo (51.4% ± 16.4%; p < 0.0001). Sin embargo, no analizó las consecuencias clínicas de dicho efecto.

El estudio COGENT evaluó 3873 pacientes con síndrome coronario agudo (SCA) o que habían sido sometidos a revascularización percutánea y que recibieron clopidogrel o clopidogrel más omeprazol. No se encontraron diferencias en cuanto a eventos cardiovasculares, pero sí se observó una reducción en la tasa de hemorragias digestivas altas (HDA) en quienes utilizaron omeprazol. El estudio TRITON-TIMI (n = 13 608) no encontró asociación entre el uso de IBP y el riesgo cardiovascular.

Si bien los estudios observacionales apuntan a una interacción IBP-clopidogrel, esta no es detectable clínicamente en ensayos aleatorizados.

Sin embargo, al considerar que el clopidogrel podría ser menos eficaz, en pacientes con SCA o sometidos a revascularización coronaria tratados con tienopiridinas se sugiere prescribir IBP solo cuando exista una clara indicación y, sobre todo, en individuos con antecedentes de úlcera péptica o de HDA.

¿Los IBP aumentan el riesgo de complicaciones en los pacientes con cirrosis hepática?

Diversas publicaciones han asociado a los IBP con un aumento del riesgo de neumonía hospitalaria, de infección por Clostridium difficile y de peritonitis bacteriana espontánea (PBE).

En cuanto a la PBE se han realizado numerosos estudios, con defectos metodológicos, que arriban a conclusiones opuestas. Un metanálisis observó que los IBP en pacientes con cirrosis y ascitis aumentaba el riesgo de PBE de forma significativa (OR: 2.17; IC 95%: 1.46 a 3.23); aunque los estudios incluidos tenían una elevada heterogeneidad (I2 = 85.6%). Otro estudio multicéntrico publicado simultáneamente no encontró dicha asociación.

Con respecto a las infecciones bacterianas en general, estudios experimentales en ratas han demostrado que los IBP inducen sobrecrecimiento bacteriano intestinal. Se ha sugerido que estos fármacos aumentan las infecciones, especialmente en pacientes con hepatopatía grave, en quienes el grado de esta afección es el factor determinante del riesgo.

El uso de IBP en pacientes cirróticos, particularmente en aquellos con descompensación, podría ocasionar un efecto deletéreo y, por lo tanto, deben ser indicados con cautela. En estos enfermos, la secreción ácida está reducida, por lo tanto, no hay datos que justifiquen la indicación de IBP como profilaxis en pacientes con gastropatía de la hipertensión portal o várices esofágicas

Discusión

Los IBP son fármacos seguros, con efectos adversos en su mayoría leves. Pueden interactuar con otros fármacos debido a la alteración del pH gástrico o por competición por el sistema enzimático citocromo P450.

Se ha favorecido su consumo sin una indicación clara debido a considerarlos un protector gástrico simple, su bajo coste y su fácil acceso, incluso sin receta médica.

Diversas investigaciones han asociado los IBP con efectos adversos potencialmente graves, especialmente con su uso crónico; sin embargo, la información que lo sostiene, en muchos casos, es de escasa calidad científica y con resultados contrarios.

El sistema GRADE, que clasifica la calidad de la evidencia, indica que esta es baja cuando se obtiene de estudios observacionales, y el efecto observado de una intervención muestra una asociación débil si el RR es menor de 2, como sucede en la mayoría de los estudios revisados en este documento.

Sin embargo, no se deben subestimar los efectos adversos descritos y conviene considerar a los IBP como un factor de riesgo que, asociado con otros, puede desencadenar efectos indeseables.

Los beneficios del tratamiento con IBP superan a los riesgos, siempre y cuando la prescripción sea correcta.

Por lo tanto, se debe ser cauto, especialmente en el paciente anciano frágil polimedicado y tras la hospitalización, e informar a los usuarios acerca de la duración de su tratamiento y de otros factores de riesgo asociados para evitar efectos adversos.

Se necesitan estudios de buena calidad metodológica para obtener información más contundente.

Conclusiones y posicionamiento

• En general, se puede afirmar que los IBP son fármacos seguros, con efectos adversos escasos y, en su mayoría, leves.
   
• La SEPD subraya la necesidad de utilizar los IBP solo cuando estén indicados, por el tiempo necesario, a la dosis mínima eficaz y siempre bajo prescripción médica.
   
• Se han asociado varios efectos adversos potencialmente graves con la administración de IBP, pero la información que apoya dicha relación es difícil de interpretar, con escaso peso y abundantes sesgos. No obstante, se debe vigilar, especialmente en situaciones de riesgo, la adecuada prescripción de los medicamentos.