Introducción

El cribado del cáncer cervicouterino con citología es una de las intervenciones de control del cáncer más utilizadas en entornos de altos ingresos, y los programas han disminuido la morbilidad y la mortalidad por cáncer cervicouterino cuando se han desplegado adecuadamente1.

A pesar de este uso generalizado, se estima que 12820 mujeres en los Estados Unidos Se desarrollarían estados y aproximadamente 4210 morirían de cáncer de cuello uterino en 2017, lo que confirma la necesidad continua de mejorar la prevención del cáncer cervical.

Aproximadamente el 99.7% de todos los cánceres de cuello uterino están asociados con una infección cervical persistente con un genotipo de virus del papiloma humano (VPH) oncógeno anterior al tumor invasivo.3

Aunque la vacunación contra el VPH tiene potencial como una estrategia efectiva de control del cáncer, dadas las tasas y costos actuales de la prevención a través del cribado deberá continuar en las próximas décadas4,5 y los avances en la mejora del cribado siguen siendo una prioridad clave para la salud de las mujeres.

Durante 20 años, el cribado del cáncer cervicouterino mediante pruebas de VPH ha sido evaluado en una variedad de contextos.6,7 Los metaanálisis han demostrado que la inclusión de la prueba del VPH sola o combinada con citología (copruebas) para la detección, en comparación con la citología sola, se asocia con una mayor detección de lesiones precancerosas en la primera ronda de detección, seguida de una reducción posterior de lesiones precancerosas.6,7

Aunque estos hallazgos han llevado a recomendaciones a favor de la detección primaria del cáncer de cuello uterino basado en el VPH, agencias como la Sociedad Americana de Clinical Oncology, US Preventive Services Task Force, y la Sociedad Estadounidense de Colposcopia y Patología Cervical han solicitado ensayos clínicos con pruebas primarias de VPH solamente con más de una ronda de exámenes para informar mejor la implementación del cribado primario de VPH.5,8-10

Este artículo informa los resultados de la ronda de salida de 48 meses del ensayo de detección de Papilomavirus humano para cáncer cervicouterino (HPV FOCAL), un ensayo canadiense financiado con fondos públicos diseñado para comparar el efecto de la prueba primaria de VPH sola con la citología líquida (LBC) prevención de la neoplasia intraepitelial cervical (NIC) grado 3 o peor (NIC3 +) en el contexto de un programa de cribado organizado.

Importancia

Existe información limitada sobre la efectividad relativa de la detección del cáncer de cuello uterino con la prueba del virus del papiloma humano primario (VPH) sola en comparación con la citología en las poblaciones de América del Norte.

Objetivo

Evaluar la neoplasia intraepitelial cervical (NIC) incidente acumulativa confirmada histológicamente (NIC) de grado 3 o peor (NIC3 +) detectada hasta e incluyendo 48 meses mediante prueba primaria de VPH sola (intervención) o citología de base líquida (control).

Diseño, configuración y participantes

Ensayo clínico aleatorizado realizado en un programa organizado de detección de cáncer cervicouterino en Canadá. Los participantes fueron reclutados a través de 224 médicos colaboradores desde enero de 2008 hasta mayo de 2012, con seguimiento hasta diciembre de 2016.

Mujeres de 25 a 65 años sin antecedentes de CIN2 + en los últimos 5 años, sin antecedentes de cáncer invasivo de cuello uterino o sin antecedentes de cáncer histerectomía; que no han recibido una prueba de Papanicolaou en los últimos 12 meses; y que no recibían terapia inmunosupresora fueron elegibles.

Intervenciones

Un total de 1.9009 mujeres fueron asignadas al azar a los grupos de intervención (n = 9552) y de control (n = 9457). Las mujeres en el grupo de intervención recibieron pruebas de VPH; aquellos cuyos resultados fueron negativos regresaron a los 48 meses.

Las mujeres en el grupo control recibieron pruebas de citología líquida (LBC); aquellos cuyos resultados fueron negativos regresaron a los 24 meses para LBC.

Las mujeres en el grupo control que fueron negativas a los 24 meses regresaron a los 48 meses. A la salida de 48 meses, ambos grupos recibieron una prueba conjunta de HPV y LBC.

Principales medidas y resultados

El resultado primario fue la incidencia acumulada de CIN3 + 48 meses después de la aleatorización. La incidencia acumulada de CIN2 + fue un resultado secundario.

Resultados

Entre 1.9009 mujeres que fueron aleatorizadas (edad media, 45 años [10 ° -90 ° percentil, 30-59]), 16374 (8296 [86.9%] en el grupo de intervención y 8078 [85.4%] en el grupo control) completadas el estudio.

A los 48 meses, se detectaron significativamente menos CIN3 + y CIN2 + en el grupo de intervención versus control. La tasa de incidencia de CIN3 + fue de 2.3 / 1000 (IC 95%, 1.5-3.5) en el grupo de intervención y 5.5 / 1000 (IC 95%, 4.2-7.2) en el grupo de control.

La razón de riesgo CIN3 + fue 0,42 (IC 95%, 0,25-0,69). La tasa de incidencia de CIN2 + a los 48 meses fue de 5.0 / 1000 (IC 95%, 3.8-6.7) en el grupo de intervención y 10.6 / 1000 (IC 95%, 8.7-12.9) en el grupo de control. El índice de riesgo CIN2 + fue de 0,47 (IC 95%, 0,34-0,67).

Las mujeres basales con VPH negativo tuvieron una incidencia acumulativa significativamente menor de CIN3 + a los 48 meses que las mujeres sin citología (tasa de incidencia CIN3 +, 1,4 / 1000 [IC 95%, 0,8-2,4]; proporción de riesgo CIN3 +, 0,25 [IC 95%, 0,13] -0.48]).

Neoplasia intraepitelial cervical acumulativa de grado 3 o mayor (CIN3 +) y de grado 2 o mayor (CIN2 +) Incidencia para todos los participantes del grupo de intervención e control que asisten a la salida de 48 meses

Conclusiones y relevancia Entre las mujeres que se sometieron a exámenes de detección de cáncer de cuello uterino, el uso de pruebas primarias de VPH en comparación con las pruebas de citología resultó en una probabilidad significativamente menor de NIC3 + a los 48 meses.

Se necesita más investigación para comprender los resultados clínicos a largo plazo, así como la rentabilidad.

Discusión

La prueba primaria del VPH detecta la neoplasia cervical más precozmente y con mayor precisión que la citología.

En este ensayo, en 48 meses, entre las mujeres examinadas para detectar cáncer de cuello uterino con pruebas de VPH sin citología, hubo significativamente menos casos de CIN3 + y CIN2 + en comparación con las mujeres que se examinaron solo con citología al inicio del estudio.

Las mujeres que eran negativas para el VPH al inicio del estudio tenían una probabilidad significativamente menor de tener CIN3 + y CIN2 + a los 48 meses en comparación con las mujeres que tenían citología negativa al inicio del estudio. Estos resultados han demostrado que la prueba primaria del VPH detecta la neoplasia cervical más precozmente y con mayor precisión que la citología.

Aunque las pautas de detección cervical de varias organizaciones8,17 han recomendado pruebas primarias de VPH basadas en la historia natural del cáncer de cuello uterino, 3 estudios transversales, 18 estudios donde la detección basada en el VPH fue parte de un grupo de detección, 7,19 o donde finalmente, los estudios evolucionaron a evaluaciones primarias del VPH, 19,20 ninguno de estos estudios se diseñó específicamente para examinar la prueba del VPH como la modalidad de detección primaria.

Este ensayo, que compara pruebas primarias de HPV versus LBC con triage y seguimiento de colposcopia estandarizados, halló que la prueba primaria de HPV detectó significativamente más casos CIN3 + y CIN2 + en la primera ronda y redujo significativamente las tasas CIN3 + y CIN2 + 48 meses después.

Este ensayo también confirmó que las mujeres que eran negativas para el VPH al inicio del estudio tienen tasas más bajas de CIN2 + a los 48 meses que las mujeres con citología negativa al inicio del estudio. Estudios previos encontraron que el beneficio del VPH y la prueba conjunta de citología se basaba principalmente en la contribución del VPH 21, que ahora esta prueba valida de forma prospectiva.

Se llevarán a cabo análisis adicionales que modelan la relación costo-efectividad del cribado primario del VPH usando parámetros de este estudio para evaluar el efecto económico potencial de pasar al cribado basado en el VPH.

Una de las preocupaciones para la adopción del cribado basado en el VPH es la menor especificidad CIN2 + de las pruebas de VPH en comparación con la citología, lo que da lugar a tasas positivas de pantalla más altas y la consiguiente necesidad de más colposcopias y biopsias.

Las colposcopias innecesarias pueden causar daños involuntarios a las mujeres y aumentar los costos de los sistemas de atención médica.22-24 En este ensayo, las tasas de colposcopia de la ronda 1 en el grupo evaluado con el VPH fueron significativamente más altas que en el grupo evaluado con citología. Sin embargo, a los 48 meses, la tasa de colposcopia en el grupo de intervención se redujo mientras que la tasa del grupo control aumentó.

Este aumento es en parte resultado de pruebas conjuntas de VPH y citología al final del ensayo11. De las 513 mujeres del grupo control remitidas para colposcopia en la salida, 304 (59%) fueron positivas para citología y VPH positivas.

En el grupo probado con HPV, la tasa de colposcopia disminuyó en la segunda ronda de detección, lo que refleja con mayor precisión el impacto continuo de la detección basada en el VPH en un programa de colposcopia. La tasa de referencia de referencia de colposcopia refleja lo que sucede cuando se implementa por primera vez la detección basada en el VPH, cuando se detectarán tanto las infecciones prevalentes como las incidentes.