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Introducción

Todos los años se diagnostica un cáncer invasivo de cuello de útero a 500.000 mujeres, y todos los años mueren 250.000 por esa misma causa, principalmente en los países en desarrollo. La infección persistente con un papilomavirus humano (HPV) carcinogénico es un prerrequisito para el cáncer cervical, y cerca del 20% de las mujeres con infección persistente por el HPV en el cuello uterino desarrollará en los 5 años siguientes una neoplasia intraepitelial cervical o un cáncer cervical. Los genotipos HPV 16 y 18 son los responsables de casi el 70% de los cánceres cervicales, mientras que un 30% restante está causado por otros tipos de HPV carcinogénicos. El tipo 16 es el más carcinogénico a juzgar por el número de casos de neoplasia intraepitelial cervical o de cáncer cervical con los que está relacionado. Los genotipos de bajo riesgo como el 6 y el 11 causan sobre todo verrugas genitales. Aunque las infecciones virales por el HPV son las infecciones transmitidas sexualmente más comunes, la mayoría de ellas son transitorias y asintomáticas; casi el 70% de las infecciones nuevas se resuelve dentro del año.

La vacunación contra los tipos 16 y 18 del HPV protege contra la neoplasia intraepitelial cervical. Desde 2008, en todo el Reino Unido se aplica el programa de vacunación contra los tipos 16 y 18 del HPV carcinogénico a las adolescentes mujeres en edad escolar. Sin embargo,  en el Reino Unido escasean los datos de referencia sobre la infección por HPV en mujeres fuera del contexto de la atención médica, especialmente las pertenecientes a algunas minorías étnicas que pueden tener mayor riesgo de cáncer cervical  y menor tasa de inmunización y cribado cervical. Estos datos son esenciales para monitorear el impacto de los programas de vacunación y guiar la continua introducción de pruebas de HPV.

Objetivo

Investigar la frecuencia y los factores de riesgo de la infección prevalente, incidente y persistente por el HPV carcinogénico en mujeres jóvenes antes de la introducción de la vacunación contra los tipos 16 y 18 del HPV para las niñas en edad escolar.

Material y métodos

Estudio de cohorte realizado en 20 universidades londinenses y otros centros educativos en el que participaron 2.185 estudiantes mujeres sexualmente activas de 16 a 27 años, (promedio, 21 años), el 38% de las cuales pertenecía a una minoría étnica y participó del estudio sobre el cribado de clamidia POPI (prevención de la infección pélvica), entre los años 2004 y 2008. Estas mujeres se hicieron un autohisopado vaginal y contestaron un cuestionario al comienzo del estudio. Al cabo de un seguimiento medio de 16 meses, 821 mujeres (38%) volvieron a remitir otro hisopado vaginal por correo. En 2009-10 se investigó el HPV en las muestras almacenadas.

Resultados

El 18,5% de las muestras de la cohorte (404/2185 mujeres) dio un resultado positivo para el HPV carcinogénico al comienzo del estudio, incluyendo un 15,0% (327) de positividad para los genotipos carcinogénicos sin vacuna. El informe de tener ≥2 parejas sexuales en el año previo y la vaginosis por bacteriana o por Clamidya trachomatis concurrente fueron los factores de riesgo para la infección prevalente por HPV. La infección con ≥1 tipos nuevos de HPV se halló en el 17,7% (145/821) de las muestras obtenidas durante el seguimiento, dando una incidencia estimada anual de infección por HPV carcinogénico del 12.9%. La infección incidente fue más común en las mujeres con ≥2 parejas sexuales en el año previo, menores de 20 años, de raza negra o con vaginosis por C. trachomatis  al comienzo del estudio. Las parejas múltiples fueron el único factor de riesgo independiente para la infección incidente (riesgo relativo ajustado: 1,99). De las 143 mujeres con infección por HPV carcinogénico al comienzo del estudio, 20 (14%) tenían infección por el mismo tipo de HPV carcinogénico detectado después de 12-28 meses. De estas mujeres, 13 (65%) tenían una infección redetectada de HPV, de los tipos 16 o 18, y 9 (45%) una infección con los genotipos de HPV carcinogénico sin vacuna.

Comentarios

Hallazgos principales
En esta cohorte basada en la comunidad de estudiantes mujeres de diferentes etnias, la prevalencia y la incidencia anual del HPV carcinogénico fue del 18% y 13% y el informe de parejas sexuales múltiples en los 12 meses previos fue un predictor independiente de infección prevalente e incidente. De las mujeres que volvieron a remitir una muestra vaginal luego de una media de 16 meses de seguimiento, el 14% con infección basal (que es el 2% general) tenían infección por HPV persistente o redetectada, con el mismo genotipo carcinogénico. Casi la mitad de esas mujeres tenía infección persistente o redetectada con genotipos HPV sin vacuna.

Fortalezas y debilidades
Los autores informan que este es el primer estudio de cohorte del Reino Unido sobre la infección por HPV carcinogénico en mujeres reclutadas de establecimientos educativos y no de centros asistenciales. Brinda datos basales útiles sobre la infección por HPV en Inglaterra antes de la introducción del programa de vacunación. Permitió investigar la asociación de la infección por HPV carcinogénico con C. trachomatis, M. genitalium, N. gonorrhoeae o, la vaginosis bacteriana. Más de un tercio de las mujeres que volvieron a remitir muestras vaginales al cabo de un seguimiento promedio de 16 meses eran adolescentes, muchas de minorías étnicas. Aunque la raza negra se asoció con la infección prevalente por HPV en el análisis univariado, no fue un factor de riesgo independiente de infección significativo. Por último, el estudio brinda nueva información sobre las características demográficas, tabaquismo y sexuales en Inglaterra.

La principal debilidad del estudio, dicen los autores, es que no se baso en la población, lo que limita la generalización de los hallazgos. Sin embargo,  entre los datos disponibles en la actualidad, éstos pueden ser los mejores en cuanto a tener una cohorte basada en la comunidad de mujeres jóvenes del Reino Unido. Una encuesta  poblacional reciente realizada en Escocia que fue enviada a 5.500 mujeres >21 años que no intervinieron en el cribado y que fueron invitadas en enviar muestras del hisopado vaginal por correo para las pruebas de HPV, tuvo una tasa de respuesta del 13%. 

Los autores ofrecen 3 razones para explicar la posibilidad de que ellos hayan subestimado la incidencia anual de la infección por el HVP carcinogénico. Solo el 38% de la cohorte reenvió las muestras vaginales por correo correspondientes al el seguimiento, de manera que los datos sobre la incidencia (y sobre la redetección o persistencia) están basados en un grupo autoseleccionado probablemente de menor riesgo, ya que está compuesto por mujeres de más edad y con menor probabilidad de ser fumadoras o de pertenecer a un minoría étnica.  Segundo, los autores hicieron un seguimiento prolongado en reemplazo del tiempo en riesgo de infección, por lo cual pudieron haber sobrestimado el tiempo de riesgo y subestimado la incidencia. Tercero, como la duración media de la infección por HPV es de casi 8 meses, es probable que los investigadores hayan perdido algunos casos de mujeres que adquirieron o limpiaron una infección por HPV nueva en el intervalo medio de 16 meses entre la prueba basal y el hisopado del seguimiento. Los autores también mencionan que no pueden estar seguros de que algunos casos de persistencia del HPV correspondieran a casos que no se habían resuelto o bien que haya habido una reinfección con el mismo genotipo.

El tamaño de la muestra estuvo limitado a 2.185 mujeres que participaron del estudio POPI y 821 que intervinieron en el seguimiento, limitando el poder para identificar y hacer ajustes por factores de riesgo.  Los investigadores consideran que debido al pequeño número de mujeres con infección persistente o redetectada pudieron no haberse evaluado en forma más precisa los factores de riesgo relacionados.  Sin embargo, el tamaño de otros estudios de cohorte fue similar. Aunque los autohisopados vaginales eran confiables para la detección de los tipos de HPV, pueden diferir de los hisopados cervicales. En las muestras que en el cribado fueron positivas para la infección por el HPV pero que fueron negativas en el análisis de genotipificación del HPV, fueron consideradas indicadores de menor sensibilidad  (a pesar de la elevada tasa de positividad de la β-globina que indica la integridad de la muestra). Los autores lo atribuyen a su prolongado almacenamiento. Finalmente, agregan, los hallazgos pueden no ser aplicables a diferentes poblaciones como las de los países en desarrollo o mujeres que se atienden en los consultorios de afecciones genitourinarias, planificación familiar o, en las clínicas de los hospitales.

Comparación con otros estudios
La mayoría de los genotipos del HPV carcinogénico hallada por los investigadores fueron los tipos 16, 18, 51, 52, y, 59, similar a los hallados en otros estudios del Reino Unido e internacionales realizados en hombres. Como en los informes que surgen de estudios clínicos, los factores de riesgo  de infección prevalente e incidente por el HPV carcinogénico fueron similares a los de otras infecciones de transmisión sexual: parejas sexuales múltiples, juventud, minoría étnica y, coinfección. La asociación inesperada del HPV prevalente con el uso de condón puede deberse a que es muy posible que las personas que más usan condones sean las que están en mayor riesgo. Otros también han encontrado que el uso del preservativo no brindó protección contra la infección por el HPV, aunque si puede hacerlo su uso regular. Sin embargo, la causa que explica casi todos los casos de cáncer cervical es la infección  persistente por el HPV carcinogénico. Ho y col. comprobaron que el 28% (7/25) de las mujeres con HPV16 detectado al comienzo del estudio tuvieron infección persistente por el HPV16 durante 24 meses, similar a la tasa de redetección hallada en el presente estudio (24%; 11/46); del mismo modo, se halló que la infección persistente durante 6 meses no se asoció con el tabaquismo, pero los números fueron pequeños. Otro informe de una población seleccionada de mujeres con citología anormal dudosa o levemente anormal también mostró que la infección persistente por el HPV no se asoció con el cigarrillo, excepto posiblemente en las mujeres que fumaban más de 20 cigarrillos diarios.

Implicancias del estudio
Muchas mujeres con diagnóstico de infección del cuello uterino por un HPV carcinogénico tienen la preocupación de estar en riesgo de desarrollar un cáncer cervical. Aunque se las puede tranquilizar por el hecho de que la mayoría de las infecciones nuevas se resuelven espontáneamente, “nosotros comprobamos que 1 de cada 7 mujeres con infección por el HPV carcinogénico al comienzo del estudio tuvieron infección persistente o redetectada hasta 28 meses del seguimiento; casi la mitad de esas infecciones se debían a genotipos carcinogénicos no cubiertos por las vacunas contra el HPV.” En setiembre de 2012, el programa de vacunación anti-HPV para todo el Reino Unido cambiará la vacuna bivalente contra los tipos 16 y 18 del HPV por la vacuna cuadrivalente, la cual también actúa contra los tipos 6 y 11. Ambas vacunas brindan cierta protección c contra la neoplasia intraepitelial cervical asociada a los tipos 31, 33, 45, 52, y 58 del HPV carcinogénico, por protección cruzada, aparentemente con mayor poder que la bivalente.

Sin embargo, debido a que en el Reino Unido casi el 20-30% de los cánceres cervicales y muchas infecciones persistentes se deben a los genotipos sin vacunas, cuando se disponga de vacunas de amplio espectro, incluyendo las que incluyen los 5 genotipos carcinogénicos adicionales, será necesario volver a evaluar la elección de  las vacunas. Mientras tanto, a las mujeres vacunadas y no vacunadas se les debe informar acerca de la importancia de hacer controles citológicos continuos y/o pruebas para el HPV.

Las guías nuevas en inglés recomiendan que se investigue la infección por el HPV en las muestras cervicales de mujeres con discariosis borderline o leve. Las mujeres con pruebas positivas deben hacerse una colposcopia mientras que las mujeres con resultados negativos solo tendrán que continuar con los estudios de rutina. Pero los encargados de formular políticas necesitan más evidencias para reconocer a las mujeres con más riesgo de HPV carcinogénico, como también cuáles son los análisis de cribado apropiados para determinar su genotipo y el intervalo entre los tests.

Conclusiones

En el primer estudio de cohorte del HPV carcinogénico en mujeres jóvenes de la comunidad, el antecedente de parejas sexuales múltiples fue un predictor independiente de infección prevalente e incidente. Fue común la infección con genotipos carcinogénicos no cubiertos por las vacunas. Aunque  las vacunas contra el HPV ofrecen una protección cruzada parcial contra algunos HPV carcinogénicos sin vacunas, las mujeres inmunizadas requerirán el cribado cervical.

Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti