Preresentación de un caso

Una mujer sana de 35 años solicita asesoramiento acerca del examen para el cáncer del cuello uterino. No tiene síntomas y el único estudio realizado hace unos 10 años fue un "Pap anormal" que no requirió tratamiento. Tiene 2 hijos, y actualmente toma anticonceptivos orales; no fuma. Quiere informarse sobre el virus del papiloma humano (VPH) debido a que leyó un artículo en una revista, en el que se aconsejaba hacer el análisis del VPH además del Papanicolaou que se hace habitualmente, porque esa combinación de estudios da mejores resultados que el Papanicolaou solo." ¿Qué aconsejaría usted?

Problema clínico

El cáncer cervical es el tercer tipo de cáncer femenino en todo el mundo. Anualmente hay unos 530.000 casos nuevos y 275.000 muertes asociadas. La carga de la enfermedad es mayor en los países de escasos recursos, donde ocurre más del 80 % de los casos. En los Estados Unidos y en otros países que han desarrollado programas de cribado citológico cervical generalizado (prueba de Papanicolaou o Paptest), la morbilidad y la mortalidad por cáncer del cuello uterino se han reducido en gran medida. Sin embargo, en EE. UU, todos los años casi 4.000 mujeres mueren por cáncer cervical.

Un solo Papanicolaou tiene una sensibilidad limitada para detectar del cáncer del cuello uterino y sus precursores inmediatos. En el pasado, entre las estrategias utilizadas rutinariamente para compensar esa sensibilidad limitada incluyó la repetición del cribado a intervalos cortos y un umbral citológico más bajo para un seguimiento adicional. Sin embargo, este enfoque es costoso y genera muchos análisis de seguimiento innecesarios, como las colposcopias. En EE. UU, los gastos alcanzan los 6.000 millones de dólares anuales para más de 50 millones de pruebas de detección y la atención clínica de las mujeres con estudios de detección con anormalidades menores.

Prácticamente, todos los casos de cáncer de cuello uterino son causados por la infección persistente con casi una docena de genotipos del VPH cancerígenos─específicamente, los tipos 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 y, 68. Desde el punto de vista evolutivo, los tipos cancerígenos están relacionados y pertenecen al género papillomavirus; están lejanamente relacionadas con los virus asociados con las verrugas comunes de la piel. El VPH-16 es el tipo más cancerígeno y representa la mitad de los casos de cáncer del cuello uterino. El VPH-18, que está implicado en muchos casos de adenocarcinoma endocervical, es el segundo tipo más cancerígeno y representa aproximadamente el 15 % de todos los cánceres cervicales.

El conocimiento de cuál es la función principal del VPH en el desarrollo del cáncer cervical ha dado lugar a las 2 estrategias de prevención eficaces siguientes (además del Paptest: 1) la prevención primaria mediante la vacunación y, 2) el mejoramiento de la prevención secundaria (cribado) utilizando ensayos moleculares que detectan el ADN o el ARN del VPH. Como consecuencia de la cobertura incompleta de los tipos de VPH y la captación parcial de la población (aproximadamente solo la tercera parte de las adolescentes con las edades apropiadas para entrar en el programa de vacunación ha completado el régimen de 3 dosis). En EE. UU,  el advenimiento de la vacunación todavía no ha modificado las recomendaciones del cribado.

Las pruebas moleculares para el conjunto de tipos de VPH cancerígenos se introdujo inicialmente como una prueba secundaria (llamada prueba de reflejo del VPH), que se utiliza como una herramienta de clasificación) para aclarar si las mujeres con lesiones dudosas en el cribado citológico (células escamosas atípicas de importancia indeterminada [ASC-US]) requieren una colposcopia. Más recientemente, el número de ensayos para el VPH aprobado por la Food and Drug Administration ha aumentado y se amplió el uso de las pruebas para los tipos de VPH carcinogénicos en mujeres ≥30 años, para incluir el análisis del VPH combinado con el examen citológico (cotest del VPH). En la actualidad, en EE. UU. no se recomienda el cribado mediante el test del VPH solo, a pesar de que esta estrategia ha sido adoptada en otras partes.
 

Estrategias y evidencia

Recientemente, en EE. UU. se han consolidado los numerosos términos citológicos e histológicos que se utilizan en el cribado cervical para describir la historia natural del cáncer del cuello uterino.En el tipo escamoso de la enfermedad, que representa a la mayor parte de los casos de cáncer, las etapas consisten en lesiones intraepiteliales escamosas de bajo grado (SIL), caracterizadas por los signos microscópicos de la infección aguda por el VPH y, lesiones escamosas intraepiteliales de alto grado (HSIL), indicadoras de precáncer y cáncer. Histológicamente, las HSIL se correlacionan con la neoplasia intraepitelial cervical grado 3 (CIN 3) y con la mayoría de los casos de neoplasia intraepitelial cervical de grado 2 (NIC 2).

La introducción de la prueba del VPH en el protocolo del cribado para las mujeres de 30 a 65 años fue motivada por los resultados de estudios de observación prospectivos que demuestran la alta sensibilidad de la prueba del VPH, así como la tranquilidad final que da la negatividad de la prueba, pues confiere un riesgo muy bajo de cáncer. Varios estudios prospectivos a largo plazo (más de 10 años) han demostrado que en las mujeres que tienen resultados negativos del análisis del VPH, el riesgo de CIN 3 o cáncer es de aproximadamente 1 % en comparación con el 5 al 10% en las mujeres con un  test positivo.

Ensayos aleatorizados que comparan los resultados de la prueba de VPH positiva sola con el examen citológico solo han demostrado que, en la primera ronda de selección, la prueba de VPH se asocia con más casos de CIN 3 que el examen citológico, con una disminución acorde al número de casos en el cribado subsiguiente. Un gran ensayo del test del VPH que se llevó a cabo en la India en mujeres que nunca habían participado en un programa de cribado, se mostró fehacientemente que las muertes por cáncer del cuello uterino en las mujeres que solo tenían un test de VPH negativo fueron extremadamente raras durante un período de seguimiento de 8 años.

El uso apropiado del análisis del VPH depende del curso del tiempo típico y la edad en el momento del diagnóstico, para cada paso de la carcinogénesis cervical. El VPH cervical se transmite por contacto sexual directo aunque no haya penetración. El pico de la transmisión se halla en la adolescencia y la juventud. La mayoría de las infecciones desaparece al cabo de 1 o 2 años (por ej., se tornan indetectables en los ensayos moleculares), incluyendo la minoría de infecciones que causan anomalías microscópicas dudosas (ASC-US) o anormalidades bien definidas (LSIL).

Las infecciones que permanecen detectables se consideran persistentes. Solamente las células cervicales con infección persistente tienen una gran posibilidad de convertirse gradualmente en HSIL diagnosticables. Estudios de cohorte han mostrado que la mayoría de los diagnósticos de HSIL se hace 5 a 10 años después de la infección. El largo intervalo entre el desarrollo de las HSIL y el desarrollo del cáncer invasivo, que puede ir desde una década hasta 3 décadas, explica porqué comúnmente el cribado es efectivo —el tratamiento de las HSIL en cualquier momento durante ese intervalo puede prevenir el cáncer. Como las adolescentes tienen un riesgo extremadamente bajo de cáncer cervical pero tienen tasas elevadas de infecciones por VPH transitorias, las guías actuales recomiendan comenzar el cribado del cáncer cervical a los 21 años, independientemente de la edad de la primera relación sexual.

En las mujeres de 21 a 29 años, la prevalencia de VPH sigue siendo muy elevada, pero el riesgo de cáncer aumenta solo lentamente, por lo tanto, se recomienda hacer el cribado citológico solamente cada 3 años. Los modelos de decisión indican que el inicio del cribado a los 21 años a intervalos de 3 años, comparado con el cribado anual, solo resulta en una pequeña diferencia en la predicción del riesgo de cáncer cervical a lo largo de la vida (8,5 casos/1.000 mujeres vs. 2.5 casos/1.000 mujeres) y en una reducción importante del número de colposcopias en toda la vida (aproximadamente 760/1.000 mujeres vs. 1930/1.000 mujeres). En este grupo etario no se usa el cotest en el cribado primario, dado que a esta edad el valor predictivo positivo del test del VPH es bajo. Si la citología muestra ASC-US, entonces está indicado el test reflejo del VPH; en las mujeres ≥25 años se prefiere este test  en lugar de repetir el examen citológico o hacer una colposcopia inmediatamente.

Para las mujeres de 30 a 65 años, la estrategia actual en EE. UU. es hacer el cotest cada 5 años o el examen citológico solo cada 3 años. Se acepta el examen citológico convencional o el examen citológico en medio líquido, pues cuando están bien realizados sus resultados son similares. Una ventaja importante del cotests en las mujeres ≥30 años (la edad que sigue a la del pico de prevalencia de la infección por VPH) es que ambos tests, el citológico y el del VPH, serán negativos en la mayoría de las mujeres, lo que es tranquilizador, pues entonces el riesgo es bajo y permite hacer el cribado a intervalos más largos. El estudio a gran escala Kaiser Permanent Northern California, el cual adoptó el cotest en 2003, ha mostrado un riesgo bajo de cáncer cervical en las mujeres que tienen resultados negativos de ambos tests. Casi 300.000 mujeres de la base de datos del Kaiser Permanente ≥30 años y con cotests negativos tuvieron una incidencia acumulada de CIN 3 o de cáncer a los 5 años <2 casos/1.000 mujeres, con una incidencia a de cáncer a los 5 años <2 casos/10.000 mujeres— menos que la mitad del riesgo de cáncer asociado a la negatividad del examen citológico solo. La base para la recomendación actual de extender el intervalo del cribado a 3 años (si el cribado con examen citológico solo es negativo) o a 5 años (si el cotest es negativo) es el mejor valor predictivo negativo del cotest comparado con el valor del análisis citológico solo es.

El cribado no se recomienda para las poblaciones con riesgo de cáncer cervical bajo. Estas poblaciones incluyen a mujeres >65 años que tienen un número adecuado de resultados negativos de estudios de detección y a las mujeres con histerectomizadas con remoción del cuello uterino y sin antecedentes de HSIL. En las mujeres con infección por VPH, el riesgo de cáncer cervical es mayor, y se asocia con la multiparidad, el uso prolongado de anticonceptivos orales y el tabaquismo, pero el efecto de estos cofactores no es suficientemente fuerte como para tener que modificar el manejo clínico. Por el contrario, la inmunosupresión se asocia con riesgo de HSIL, el cual es lo suficientemente elevado como para justificar pautas de detección distintivas, aunque la atención de las mujeres con resultados anormales del cribado no sufre modificaciones.

Áreas de incertidumbre

Costo - efectividad de diversas estrategias de cribado
La comparación de la relación costo eficacia de las diversas opciones de cribado ha sido insuficiente (en particular, el cotest citológico y del VPH y el análisis del VPH solo). El agregado del análisis citológico al análisis del VPH es mucho más costoso que el análisis del VPH solo, y proporciona mayor tranquilidad porque indica la ausencia de cáncer o la imposibilidad de que se desarrolle. En las mujeres que participaron en el estudio Kaiser Permanente Northern California que tenían un cotests negativo,se estimó que el riesgo efectivo de CIN 3 o cáncer a los 5 años era 0,16%, cifra que no fue significativamente menor a la del riesgo efectivo que se calcula sobre la base del análisis del VPH negativo solo (0,17%)..

No se sabe si los médicos y las mujeres de EE. UU. que están acostumbrados a hacer el Papanicolaou con más frecuencia aceptarán un intervalo de cribado más prolongado que también garantice que el cribado sea sensible. Si el cotest se llevara a cabo a intervalos más frecuentes, se obtendrían nuevas pruebas con resultados positivos en las mujeres que antes tenían pruebas negativas, y que podrían representar infecciones por VPH, con un riesgo asociado bajo de HSIL o cáncer; por lo tanto, es probable que la identificación de las infecciones por VPH aumente los costos y la necesidad de nuevas pruebas, sin que mejoren los resultados.

Manejo de los casos con cotest positivo en el cribado
Menos del 10 % de las mujeres tendrá ambos test detección con resultado positivo. Las diversas combinaciones de categorías citológicas positivas y de resultados del análisis del VPH se asocian con diferentes riesgos de HSIL o cáncer. Las opciones de manejo incluyen  los exámenes regulares continuos, mayor vigilancia (intervalos de detección más cortos) o, la evaluación colposcópica, dependiendo del riesgo. Para las combinaciones de alto riesgo (por ej., citología de HSIL, sin importar el resultado del análisis del VPH), la colposcopia se justifica. Sin embargo, para algunas  combinaciones muy frecuentes asociadas con un riesgo menor no hay certeza acerca de cuáles son los mejores métodos de manejo. Para tener la seguridad de que las mujeres con igual riesgo de cáncer reciban una atención médica similar se elaboraron normas acordes a la práctica existente y aceptada. Sin embargo, no se han hecho ensayos aleatorizados de diversas opciones de manejo, y muchas recomendaciones se basan en datos de observación y la opinión de especialistas.

La combinación más común del cotests positivo durante el cribado es un análisis del VPH positiva y un examen citológico negativo. Casi el 4 % de las mujeres ≥30 años sometidas al cotest tiene esta combinación de resultados. Entre estas mujeres, el riesgo de HSIL o de cáncer a los 5 años  es de aproximadamente 10 %, todo lo cual no es lo suficientemente elevado como para justificar la derivación al especialista para una colposcopia; por otra parte, dicha derivación triplicaría el número de exámenes colposcópicos. Se recomienda intensificar la vigilancia, pero no se sabe cuál es el mejor momento para repetir las pruebas; los intervalos más prolongados permiten una mayor proporción de depuración de las infecciones, pero se acompaña de mayor riesgo de cáncer, aunque todavía ese riesgo es pequeño: La guía más reciente recomienda repetir el cotest luego de 1 año, solicitando la colposcopia cuando la citología es positiva o si la prueba del VPH se mantiene positiva, lo que indica una infección persistente.

Una alternativa es analizar el genotipo del ADN o del ARN viral, específicamente para los tipos 6 y 8. La identificación de un VPH de alto riesgo obliga a la solicitud inmediata de una colposcopia. Si no se halla ninguno de esos genotipos, al año se repite el cotest. Actualmente éste es el único uso recomendado del estudio del genotipo para un tipo determinado de VPH. También se han propuesto biomarcadores para ayudar a identificar a las mujeres que tienen un riesgo particularmente elevado de HSIL y cáncer cervical y requieren colposcopia. La detección del biomarcador p16, que se mide en la muestra citológica,  indica un aumento del riesgo de HSIL o de cáncer pero es necesario seguir evaluando su utilidad.
 
También faltan datos para orientar la atención de un pequeñísimo porcentaje de mujeres que tiene el análisis del VPH persistentemente positiva durante años pero que nunca desarrolló HSIL. La cuestión es si optar por la vigilancia estrecha continuada mediante la repetición de las pruebas y quizás la colposcopia o, hacer el tratamiento presuntivo con escisión con un asa electroquirúrgica.

En EE. UU, otra combinación que resulta del uso del cribado con cotest y que afecta anualmente a casi 1 millón de mujeres es un análisis negativo del VPH con un examen citológico con signos de ASC-US. El ASC-US es el hallazgo citológico anormal más común (representa aproximadamente el 5 % de los resultados de las pruebas), pero es un resultado dudoso o borderline. Al menos la mitad de las mujeres con ASC –US en el examen citológico tienen un análisis de VPH carcinogenético negativo y, en teoría, estas mujeres no deberían estar en mayor riesgo para el cáncer cervical, sin embargo, en el estudio Kaiser Permanente Northern California, a los 5 años, el riesgo de cáncer en esas mujeres  (0,05%) fue significativamente superior que el riesgo entre las mujeres con ambas pruebas del cotest negativas (0,01%). Debido a esta ambigüedad, las guías actuales ofrecen diferentes recomendaciones para el momento en el que se debe repetir el cotest; en este momento, algunas recomiendan un intervalo de 3 años y otras de 5 años. Existe un delicado equilibrio entre la adaptación de los intervalos de seguimiento del cribado a los grados de riesgo demostrados y la emisión de recomendaciones excesivamente complejas que son poco prácticas para la aplicación clínica. Mediante la identificación de las mujeres sin anormalidades definidas en el examen citológico pero con el test del VPH positivo, el cotest dará lugar a la colposcopia en muchas mujeres que tienen la posibilidad de curar su infección por el VPH. Otras mujeres presentarán HSÏL muy pequeñas que son difíciles de visualizar en la colposcopia, y posiblemente tengan más probabilidad de curarse espontáneamente que las HSIL identificadas en el Pap. La obtención de más de 1 muestra de biopsia focalizada aun en las lesiones apenas visibles con la topicación con acido acético (se tornan blancas) aumenta sustancialmente la sensibilidad para detectar las HSIL pequeñas mediante la colposcopia.

Guías

En 2011, la American Cancer Society junto con más de 20 organizaciones desarrolló guías de cribado basadas en la evidencia para prevenir y detectar precozmente el cáncer  cervical. Por otra parte, el American College of Obstetricians and Gynecologists y la U.S. Preventive Services Task Force convocaron a diferentes grupos de especialistas para desarrollar las recomendaciones. Para minimizar la potencial confusión asociada a las variadas guías existentes, los grupos acordaron en homogeneizar el vocabulario a la hora de emitir sus conclusiones concordantes. Las recomendaciones emitidas por los 3 grupos son casi idénticas. Los puntos más importantes son que como estándar de atención, en EE. UU se acepta el cribado con cotest a intervalos de 3 años. Por otra parte, se considera que el cribado con cotest cada 5 años da resultados equivalentes o aún mayores reducciones en la incidencia de cáncer cervical y de la mortalidad asociada a dicho cáncer.

En 2013, un equipo compuesto por un grupo multidisciplinario de la American Society for Colposcopy and Cervical Pathology (ASCCP) publicó  una guía actualizada para el manejo de los hllazgos cervicales anormales. En la medida de lo posible, se recomiendan las mismas estrategias para las mujeres con un riesgo similar de HSIL y cáncer, independientemente de los hallazgos particulares usados para determinar el nivel de riesgo.

Conclusiones y recomendaciones

Para las mujeres ≥30 años, como la mujer cuyo caso se presenta al comienzo de este artículo, los autores recomiendan el cotest (análisis del VPH y examen citológico) en vez del examen citológico solo (aunque este examen solo es aceptable). El cotest se asocia con mayor sensibilidad─y mayor tranquilidad si ambos tests son negativos─e intervalos de cribado más prolongados. Los autores expresan que sus recomendaciones no han cambiado para las mujeres con antecedentes de anormalidades menores en el Pap en un pasado lejano. La gran mayoría de las mujeres que se hacen el cotest tiene resultados normales y pueden esperar 5 años para un nuevo estudio de detección. Para el 5 a 10% de las mujeres con ambos tests positivos, las guías adaptan las recomendaciones al nivel de riesgo asociado con la combinación específica de los resultados citológicos y del VPH.