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Antecedentes

El dolor siempre parece un problema, pero generalmente es parte de la solución

A veces, sin embargo, el dolor es demasiado intenso o duradero, causando un enorme sufrimiento inútil. La gran mayoría de la investigación sobre las causas se ha centrado en los mecanismos que median y regulan el dolor. Esa investigación ha dado lugar a un rico conjunto de conocimientos que describe los mecanismos que median y regulan dolor a niveles de genes a moléculas a tejidos y órganos.

Sin embargo, las esperanzas de encontrar moléculas específicas o loci cerebrales para explicar el dolor y los síndromes de dolor no se han cumplido. Muchos genes y moléculas diferentes interactúan para hacer posible el dolor, y la mayoría de ellos también están involucrados en muchos otros procesos corporales. El sistema nervioso y las vías cerebrales involucradas en el dolor son solo algo específicas. Si bien las vías específicas de la médula espinal median la transmisión del dolor, muchas regiones y circuitos cerebrales están involucrados. Todo el sistema proporciona un buen ejemplo de cómo los sistemas formados por la selección natural se caracterizan por una complejidad orgánica que es fundamentalmente diferente de la complejidad en los sistemas diseñados por ingenieros.

Es cada vez más claro que comprender los síndromes dolorosos requiere comprender no solo los mecanismos que regulan el dolor, sino también las razones evolutivas por las que esos mecanismos son vulnerables al fracaso. Fracasan para muchas personas, a menudo y trágicamente. En los EE. UU., el 10% de las personas informan dolor de espalda crónico severo, la mayor causa de los años de discapacidad. El costo económico de las condiciones de dolor es mayor que el de las enfermedades cardíacas y el cáncer.

La segunda mitad del siglo XX vio las ideas de Darwin aplicadas al comportamiento animal. En particular, el etólogo ganador del Premio Nobel Nico Tinbergen reconoció que cuatro preguntas deben ser respondidas para proporcionar una explicación biológica completa de cualquier rasgo. Dos de ellas son las llamadas "preguntas inmediatas o proximales", una sobre la estructura de un mecanismo y la otra sobre cómo se desarrolla el mecanismo a lo largo de la vida de un organismo individual. Las otras dos son preguntas evolutivas o distales. Una pregunta sobre el significado adaptativo del rasgo y las ventajas selectivas que lo conformaron. La otra pregunta sobre la filogenia del rasgo. Ambas son relevantes para una comprensión completa del dolor.

Los campos de la ecología del comportamiento y la conducta animal han prosperado gracias a la nueva atención a las formas en que las variaciones genéticas influyen en el cerebro y las variaciones de comportamiento que influyen en la prevalencia de las representaciones genéticas en las generaciones futuras. El reconocimiento de que la representación de un alelo en las generaciones futuras depende del éxito reproductivo independientemente de la esperanza de vida ha sido un gran avance. Otro es el reconocimiento de que la selección opera principalmente a nivel del gen, y que la cooperación entre las células en los metazoos es excelente porque todas las células son inicialmente genéticamente idénticas.

Más recientemente, ha quedado claro que existen explicaciones evolutivas no solo de por qué los rasgos funcionan tan bien, sino también de por qué son vulnerables al fracaso. Por ejemplo, el envejecimiento resulta no solo de alelos fuera del alcance de la selección natural sino también del antagonismo pleiotrópico; los alelos que causan el envejecimiento se seleccionan porque dan ventajas temprano en la vida cuando la selección es más fuerte.

La selección natural ha suprimido fuertemente el cáncer, pero la protección es limitada porque tener más células madre acelera la cicatrización de los tejidos a costa de la vulnerabilidad al cáncer. Proponer y probar hipótesis para tales explicaciones es un enfoque principal para el nuevo campo de la medicina evolutiva.

La selección natural da forma a los organismos no para la longevidad, la salud o liberarse del dolor, sino para maximizar la reproducción

Una respuesta bien reconocida es que la selección natural no es todopoderosa; las mutaciones ocurren, los mecanismos del cuerpo no pueden optimizarse perfectamente y pueden ser dañados por toxinas y traumas. La medicina evolutiva aumenta esta observación al alentar la atención a posibles explicaciones adicionales, como la falta de coincidencia con los entornos modernos, los patógenos que evolucionan más rápido que sus huéspedes, las compensaciones que limitan la perfección de cada rasgo y el reconocimiento de que la selección natural da forma a los organismos no para la longevidad, la salud o liberarse del dolor, sino para maximizar la reproducción.

Cómo configuró la selección el sistema del dolor

La variación individual sustancial en las respuestas al dolor ha sido clínicamente obvia durante mucho tiempo, y los estudios experimentales encuentran enormes diferencias en los umbrales del dolor. Las variaciones en la sensibilidad al dolor son heredables, con aproximadamente el 40% de la variación explicada por variaciones genéticas y haplotipos específicos que causan diferencias de dos a tres veces en la sensibilidad al dolor. Existe una variación hereditaria en el dolor, por lo que la selección natural lo moldeará.

Una pregunta lógica anterior es si los umbrales para los diferentes tipos de dolor están altamente correlacionados dentro de los individuos. La respuesta parece ser, algo sorprendente, no. Alguien que es extremadamente sensible al dolor por calor puede ser relativamente insensible al dolor de la presión. Esto sugiere que ningún mecanismo único regula la sensibilidad al dolor en general, y sugiere además que los diferentes tipos de nocicepción divergieron hace mucho tiempo o que tuvieron orígenes separados.

El valor adaptativo del dolor se demuestra, a menudo trágicamente, por los síndromes de deficiencia del dolor.

Las personas nacidas sin capacidad para experimentar dolor acumulan un daño tisular creciente, especialmente en la piel y las articulaciones, y no logran defenderse completamente contra las enfermedades y los traumas. El resultado es la deformidad, los problemas de movilidad y la muerte prematura. En particular, el daño resulta no solo de factores exógenos, sino también de la falta de motivación para los pequeños movimientos que protegen las articulaciones y la piel del daño causado por la presión o la pérdida del suministro de sangre; estos problemas demuestran el papel de la nocicepción en la motivación de la inquietud adaptativa.

Como algunos han notado, el dolor ocurre solo cuando las señales sutiles de nocicepción no han podido proporcionar la protección adecuada. Los síndromes adquiridos de deficiencia de dolor proporcionaron evidencia adicional del valor adaptativo del dolor.

Los pacientes con sífilis contraen las articulaciones de Charcot porque la destrucción de las vías del dolor lo que disminuye los pequeños movimientos normales que protegen el cartílago y los huesos. Los pacientes con lepra pierden dolor periférico y sensibilidad en la medida en que fumar cigarrillos puede provocar la pérdida de carne hasta el hueso. Los pacientes con lesiones de la médula espinal central también experimentan daños en la carne debido a un dolor insuficiente. El dolor también puede comunicar el peligro y la necesidad de ayuda.

Además de proteger contra el daño tisular, el dolor también promueve la curación al limitar el movimiento y la interrupción

Eso no hace que tales síndromes sean menos problemáticos. Los pacientes con síndromes de dolor hereditario están en constante agonía, y millones de personas experimentan síndromes de dolor crónico en la espalda, el abdomen, la piel o la cabeza que pueden ser extremadamente difíciles de tratar.

¿Por qué la selección natural no proporcionó una mejor protección contra tal sufrimiento?

Se considerarán varias razones, comenzando con un dolor que es normal pero inútil o excesivo en la instancia individual.  

El principio del detector de humo

La mayoría de las veces, el dolor parece ser excesivo en intensidad o duración. La evidencia para aumentar el testimonio de la experiencia subjetiva individual es proporcionada por la seguridad de los analgésicos en muchos casos.

Esto plantea un misterio evolutivo. ¿Por qué la selección natural daría forma a un mecanismo de regulación que expresa el dolor cuando no es necesario? En términos más generales, ¿por qué las defensas como la tos, la fatiga, los vómitos, la ansiedad y la inflamación son tan excesivas como lo demuestra la aparente seguridad de los medicamentos que las bloquean?

Una parte de la respuesta proviene del principio del detector de humo. Si la magnitud de una amenaza es incierta, ¿qué umbral de respuesta maximizará la aptitud? La respuesta depende del costo de la respuesta defensiva y del costo de no expresar esa respuesta si el peligro está realmente presente.

Esta es una parte importante de la explicación de por qué los analgésicos a menudo se pueden usar de manera segura. Sin embargo, la analgesia excesiva causa grandes problemas, no obstante. Por ejemplo, los pacientes con osteoartritis tratados con medicamentos antiinflamatorios tienden a dañar sus articulaciones y experimentan un deterioro articular más rápido. En términos más generales, los problemas que surgen del uso de drogas que aumentan artificialmente el placer y bloquean el dolor fomenta un mayor respeto por el valor del dolor.

Sensibilización

Las respuestas de muchos sistemas se ajustan en función de la experiencia

El aprendizaje por condicionamiento es un ejemplo muy general, pero otros sistemas también se adaptan después de la experiencia. A veces, como en la formación insensible (callo) después de la abrasión leve de la piel, esto disminuye la sensibilidad. Sin embargo, la activación repetida de un sistema defensivo puede indicar una protección inadecuada y una situación en la que una mayor sensibilidad del sistema puede ofrecer beneficios mayores que los costos. La pregunta evolutiva es si dichos ajustes son producto de un ajuste adaptativo o si son efectos secundarios desafortunados.

Para la epilepsia, el fenómeno de las convulsiones que aumentan la tasa de convulsiones futuras ("encendido") es un subproducto inadaptado. La tendencia de los episodios depresivos a hacer que los episodios futuros sean más probables también se ha considerado patológica, sin embargo, los fracasos repetidos que despiertan un estado de ánimo bajo podrían indicar un entorno poco gratificante en el que la retirada anticipada del esfuerzo es una respuesta inteligente. Por el contrario, una mayor sensibilidad a las señales de peligro después de repetidas experiencias de dolor parece estar bien adaptada para proporcionar la protección adicional necesaria.

La sensibilización al dolor es bien reconocida. Inmediatamente después del daño tisular, la sensibilización local funciona eficazmente para minimizar el movimiento y otras interrupciones que perjudicarían la curación. Los mecanismos que median dicha sensibilización han sido objeto de intenso estudio debido a su evidente relevancia para el dolor crónico. En particular, se han identificado al menos 28 canales de iones receptores transitorios, clasificados en seis subfamilias que responden a diferentes cambios, especialmente a la temperatura. Su activación influye en la sensibilización.

Aún más importante para comprender el dolor crónico son los mecanismos que desactivan la sensibilización asociada con la cicatrización de los tejidos. ¿Qué señales están involucradas? ¿Qué mecanismos transmiten la señal de que la sensibilización ya no es necesaria? ¿Pueden los analgésicos interrumpir las señales que normalmente desensibilizan el sistema?

La investigación sobre tales preguntas puede ser un complemento valioso para los estudios sobre cómo se activa la sensibilización. Este proceso normal de sensibilización y desensibilización puede o no mediar en la sensibilización que puede resultar de la excitación repetida. Dichas adaptaciones facultativas que disminuyen el umbral de respuesta después de la excitación repetida son inherentemente vulnerables a la retroalimentación positiva desbocada porque reducir el umbral hace que la excitación sea más probable. Especulamos que este riesgo ha dado forma a sistemas adicionales para proteger contra tal desregulación de retroalimentación positiva fuera de control y que las fallas de dichos sistemas, o su interrupción por drogas, podrían estar implicadas en síndromes de dolor crónico.

Desajustes

Muchas enfermedades son más comunes en individuos que viven en ambientes modernos, como la aterosclerosis y las enfermedades autoinmunes. El dolor de espalda y de articulaciones es común en todas partes, pero se cree que aumenta con los estilos de vida sedentarios y permanecer sentado en lugar de caminar y pararse.

Los efectos de las lesiones cotidianas han recibido menos atención. Las vidas modernas están notablemente libres de los cortes y contusiones que nuestros antepasados experimentaron habitualmente. ¿Esto cambia la sensibilidad al dolor?

Nuestros antepasados tampoco tenían acceso a medicamentos antiinflamatorios y analgésicos que ahora se administran de manera rutinaria. Un estudio reciente muestra que el dolor postoperatorio se prolonga por la administración repetida de opioides en ratas. ¿Es este un ejemplo del tipo de cambios en los receptores que se observan habitualmente en respuesta a las drogas, o es algo especial?

Se ha sugerido que el número enormemente aumentado de ciclos menstruales para las mujeres modernas versus las ancestrales explica la prevalencia del dolor pélvico crónico y su asociación con la dismenorrea.

Los estudios de dolor crónico y de otro tipo en poblaciones de cazadores-recolectores proporcionarían datos muy valiosos para evaluar la influencia de los entornos modernos en la experiencia del dolor y el riesgo de dolor crónico.

El sistema de respuesta al estrés y el dolor

El sistema de respuesta al estrés ajusta los sistemas corporales para la acción ante amenazas y oportunidades

Es un producto de millones de años de selección que configuran la respuesta en sí y los mecanismos que la regulan. El sistema generalmente está apagado debido a sus costos, incluida la disminución de la respuesta inmune, el aumento de la demanda metabólica y la generación de productos nocivos. Pero cuando se necesita acción, estos costos valen la pena.

El beneficio máximo proviene de la regulación sutil de la hormona liberadora de corticotropina (CRH), la hormona adrenocorticotrópica y el cortisol. Los sistemas de retroalimentación están intrincadamente conectados en todos los niveles, con respuestas no solo a los niveles hormonales sino también a las tasas de cambio.

La conexión con el sistema del dolor es especialmente evidente en la molécula propiomelanocortina, que contiene los precursores de la hormona liberadora de corticotropina (CRF) y las endorfinas. Las endorfinas disminuyen la sensibilidad al dolor ante un peligro severo cuando la acción es esencial a pesar del daño tisular.

La CRC no solo inicia el eje hipotalámico-hipofisario-adrenal (HPA) de la respuesta al estrés agudo, sino que también aumenta la ansiedad y el umbral del dolor a través de sistemas de señalización química relacionados. La disminución de la sensibilidad al dolor por presión inducida por la inyección de CRH no es revertida por los bloqueadores de opioides. La administración directa de hidrocortisona y dexametasona no influye en el umbral del dolor, pero el umbral es bajo para las personas cuyo cortisol basal es alto.

El uso crónico de opioides puede interrumpir la señalización de HPA, lo que resulta en insuficiencia suprarrenal en hasta un 25% de los casos.

El estrés psicológico puede activar el sistema HPA, pero de ninguna manera es consistente, sin respuesta de cortisol en aproximadamente un tercio de las personas que toman la prueba de estrés social Trier. El ejercicio, las oportunidades repentinas y la novedad también son estimuladores potentes pero algo inconsistentes del sistema.

A menudo se supone que el sistema HPA es útil a corto plazo, pero costoso si se genera durante períodos prolongados. Lo esencial es encender el cortisol cuando es necesario y apagarlo cuando no es necesario. Ciertamente, existen costos derivados de la excitación prolongada, que incluyen daño tisular, progresión aterosclerótica y posiblemente dolor crónico. La pregunta es si estos costos valen la pena en promedio, o si son productos patológicos de un sistema que está mal regulado o expuesto a entornos novedosos o deficientes en actividad física que minimizarían el impacto del daño tisular asociado al estrés.

En resumen, es obvio y ampliamente documentado que el sistema del dolor es una adaptación útil conformada por la selección natural.

Lo que es más nuevo y todavía necesita documentación son las razones por las cuales el sistema a menudo genera dolor inútil. El principio del detector de humo es una explicación importante para el dolor y el miedo que es normal pero inútil en algún caso específico. La sensibilización de los mecanismos que detectan el daño es una adaptación a corto plazo para facilitar la cicatrización del tejido, y también puede ser útil a largo plazo para proporcionar protección adicional en entornos que son especialmente peligrosos.

Sin embargo, dicha protección conlleva el riesgo de que el sistema entre en un ciclo de retroalimentación positiva en el que la experiencia del dolor reduce el umbral del dolor para causar dolor crónico.

La falta de coincidencia (desajuste) con los entornos modernos también puede desempeñar un papel importante en el dolor crónico, a través de rutas tan variadas como los efectos del ejercicio, el uso de analgésicos e incluso la frecuencia del ciclo menstrual.

¿Cómo se relacionan el dolor psíquico y físico?

Muchas emociones, como la ansiedad, los celos, la envidia y el aburrimiento, son aversivas. Esa aversión contribuye a su función al motivar el escape y evitar situaciones que perjudican el estado físico.

Los intentos más antiguos para describir la evolución de las emociones en términos de funciones específicas para cada uno están siendo reemplazados por el reconocimiento de que cada emoción es un modo especial de preparación para la respuesta que ajusta muchos parámetros para aumentar la capacidad de hacer frente a una situación que ha recurrido durante la evolución.

La depresión es un tipo de dolor y dicho dolor psíquico cumple funciones similares al dolor físico. Se ha hipotetizado que escapar del "dolor psíquico" es el factor común crucial que motiva el suicidio. El bajo estado de ánimo, es decir, síntomas depresivos leves provocados por una buena razón, puede ser útil en situaciones donde la acción es inútil o perjudicial y esperar o retirarse es más útil. Tales situaciones incluyen infección, pérdida de una competencia de estatus y esfuerzos fallidos para alcanzar una meta.

La prevalencia de depresión en pacientes que reciben tratamiento con interferón proporciona evidencia adicional del papel de la infección. Hasta un tercio desarrolla depresión severa, con pesimismo y autoculpa e incluso pensamientos suicidas, una combinación de síntomas que sugiere que los factores sociales están integrados en la respuesta.

El síndrome de fatiga crónica a menudo se caracteriza por dolores y molestias y sensibilidad general al dolor. Si bien aún no se ha encontrado un mecanismo específico, parece probable que esté relacionado con la activación inapropiada del sistema de comportamiento de la enfermedad. El bajo estado de ánimo y la ansiedad asociados brindan un mayor apoyo para una estrecha conexión entre estos sistemas.

Hay muchas otras situaciones en las que los síntomas depresivos pueden ser útiles. Una gran cantidad de trabajo muestra que los esfuerzos fallidos despiertan un estado de ánimo bajo, lo que motiva la espera, el cambio de estrategias o la desconexión de la meta. Sin embargo, la decisión de desconectarse es problemática cuando ya se han invertido recursos sustanciales y no hay una buena ruta alternativa a la meta disponible. Esto ayuda a explicar por qué tanta gente se encuentra atrapada persiguiendo objetivos inalcanzables a pesar de la escalada de depresión; los costos y riesgos de detenerse son demasiado grandes.

Las situaciones que implican exclusión o amenaza de exclusión de un grupo también despiertan dolor psíquico, como John Bowby sugirió con sus estudios originales del apego. Muchos otros han apoyado el posible valor del dolor psíquico para prevenir tales pérdidas. La sensibilidad extraordinaria al valor percibido de uno para un grupo influye en la autoestima, y ??la baja autoestima puede motivar sacrificios que benefician al grupo. Estrechamente relacionado, el dolor de la pena se ha considerado útil o como un epifenómeno de apego.

La relación entre la depresión y el dolor ha sido objeto de muchos estudios. Los pacientes con dolor crónico son especialmente propensos a deprimirse.

Esto se debe en parte a que no pueden participar plenamente en la vida, pero parece que las conexiones directas desde la depresión hasta la sensibilidad al dolor también pueden estar involucradas.

Los posibles efectos antidepresivos de antiinflamatorios están siendo investigados en la actualidad. Por el contrario, la depresión puede aumentar la sensibilidad al dolor, y las variaciones cerebrales que predisponen al dolor crónico no se encuentran en las regiones de alivio del dolor per se, sino en las vías corticotalámicas. Estos fenómenos corren el riesgo de entrar en un circuito de retroalimentación positiva, especialmente si se han usado opiáceos para tratar de disminuir el dolor.

Se ha encontrado que los mecanismos cerebrales que median el dolor físico tienen una relación estrecha con los mecanismos que median el dolor psíquico. Un metaanálisis de 18 estudios encontró una variación sustancial en las regiones cerebrales involucradas en varios tipos de dolor psíquico, sin una región cerebral activa de manera confiable en todos los estudios, pero con una intrigante superposición, no obstante, con regiones asociadas con dolor físico.

Hasta donde podemos decir, aún no se sabe si la evidencia genética respalda la evolución de los mecanismos de dolor psíquico de aquellos que median el dolor físico, pero este podría ser un tema de estudio valioso.