• La paciente no es atendida por el consultor solicitado, sino que interviene otro médico que se encontraba colaborando en la atención de los pacientes. Este médico, Registrador de Investigación Senior, atendió a la paciente mientras redactaba su tesis de doctorado sobre modelos murinos transgénicos de la arteritis de Takayasu. La respuesta que este profesional envía al médico de cabecera informa varios diagnósticos diferenciales más la posibilidad de un lupus y, una larga lista de estudios complementarios solicitados, acordes a todos sus diagnósticos.

• Habiendo abandonado recientemente el proceso de triage regional, el Jefe del Departamento deriva a la paciente a un policlínico recién creado, para pacientes complejos. La atiende un reumatólogo, acompañado por un psiquiatra,  ambos experimentados  especialmente interesados en la fibromialgia y afecciones relacionadas. Este reumatólogo propuso varios diagnósticos diferenciales, entre ellos la fibromialgia, y solicitó los estudios complementarios correspondientes.

Luego de este ejemplo,, el autor se pregunta: “¿Cuáles son las posibles consecuencias para la paciente de estos 3 "enfoques" de atención?”

• En el primer caso, el resultado probable es que la paciente solicite ser derivada a otro especialista. De este modo, ella corre el riesgo de sufrir las consecuencias del uso prolongado de opiáceos, inactividad, desempleo y  deterioro de la salud mental.

• En el segundo caso, la calidad y cantidad de diagnósticos propuestos por el medico colaborador, quizás este médico debería consultar a un superior más experto. Sin embargo, los autores lo descartan, ya que, a pesar de haber propuesto tantos diagnósticos, el medico no refiere haber examinado a la paciente. Tampoco ha distinguido entre síntomas "vivos" y síntomas “históricos” y, muchos de sus comentarios médicos son poco convincentes. En cuanto a su diagnóstico de lupus, los autores consideran que no hay nada en la paciente que sugiera ese diagnóstico. Por otra parte, los estudios solicitados generarán un costo muy elevado. Además, dicen, la paciente continúa en riesgo de perder su trabajo y continuará en su 'papel de enferma', a medida que se va sometiendo a más y más estudios.

• El tercer enfoque es el que los autores consideran adecuado. La consulta será más corta,  sobre todo por el tiempo que se ahorra al no solicitar estudios innecesarios. La anamnesis y el examen adecuados han permitido arribar al diagnóstico correcto. El enfoque multidisciplinario  ha permitido evaluar las necesidades de salud física y mental de la paciente, hay un plan de manejo claro para el futuro, y se ha mantenido a la paciente bien informada.

Entonces, los autores se preguntan:

“¿Cuál es la importancia de una asociación entre el dolor crónico, la fatiga, la hipermotilidad y la disfunción autónoma? (la paciente tiene antecedentes de colon irritable).

> Síntomas asociados

Además del dolor y la fatiga, existe una variedad de otros síntomas que se encuentran con frecuencia en la fibromialgia y EM/SFC, que ejercen un impacto considerable en la calidad de vida y la función. Esos síntomas son gastrointestinales, neurológicos y cardiovasculares y, en ciertos casos, endocrinológicos u otros reumatológicos, los cuales son considerados funcionales en su origen.

Cada vez más se cree que algunos están relacionados con el procesamiento aberrante del dolor (como la sensibilización central o las anomalías del Sistema Somatosensitivo Autónomo).

> Hipermovilidad

La hipermovilidad articular es una variante común del tejido conectivo, que afecta hasta el 20% de la población general y, en individuos sintomáticos, se asocian con una amplia variedad de manifestaciones extraarticulares.

La hipermovilidad se asocia con dolor, fatiga y alteraciones gastrointestinales que, a menudo, se pierden en la práctica clínica, pero pueden proporcionar una conexión etiológica importante con la fibromialgia, la EM/SFC y múltiples síntomas sistémicos, como los descritos anteriormente. Un estudio reciente indica que la hipermovilidad sintomática puede estar presente en casi el 80% de los pacientes con fibromialgia y EM/SFC, pero anteriormente, solo se han diagnosticado en 1 de cada 4 casos.

Las diferencias en la matriz del tejido conectivo (por ej., colágeno) en todo el cuerpo podría explicar los síntomas dispares, incluyendo la irritabilidad intestinal y vesical, la cefalea y la hemorragia uterina disfuncional. La alteración del tejido conectivo también proporciona un supuesto mecanismo vincular para los síntomas cerebro-cuerpo, por el cual las diferencias en el tejido conectivo podrían conducir a una vasoconstricción defectuosa y, posteriormente, al deterioro de la función autonómica cardiovascular.

La hipermotilidad articular está firmemente asociada con la disautonomía.

Algunos autores sugieren que al menos el 50% de los pacientes con hipermovilidad cumplen con los criterios diagnósticos de sindrome de taquicardia ortostática y hasta un 80% de todas las formas de intolerancia ortostática.

Existe una superposición fenomenológica con el pánico y la ansiedad, y aquellos con hipermovilidad están sobrerrepresentados en poblaciones de pánico y ansiedad por un factor de 7.

La neuropatía de fibras pequeñas (NFP) se debe a una lesión estructural selectiva que afecta a los axones sensitivos y/o autónomos de pequeño calibre. La presentación clínica está dominada por el dolor neuropático periférico, en particular, pero también por hipotensión postural y otros síntomas de disfunción autonómica.

Existe una clara superposición clínica con la fibromialgia, en asociación con el síndrome de ansiedad, la hipermovilidad y la disfunción autónoma.

En algunos pacientes en particular pueden predominar los síntomas del sistema nervioso autónomo. La imagen más "típica" es la de una neuropatía "dependiente de la longitud", con síntomas que comienzan en los pies y progresan en sentido proximal, lo que finalmente da como resultado una imagen de "guantes y medias".

Al igual que en la fibromialgia, el dolor puede ser crónico, pero puede haber un marcado componente dependiente del estímulo (por ej., es posible que un paciente no pueda tolerar el uso de medias o calcetines, o se queje de dolor asociado con el peso de un edredón).

En condiciones relacionadas, el aumento de temperatura puede causar 'ataques', pero este tipo de presentación es más común en ciertos casos raros, como las canalopatías, la eritromelalgia y el síndrome de dolor paroxístico extremo.

La NFP puede estar asociada con diabetes, HIV (y ciertos inhibidores de la transcriptasa reversa), uso de alcohol, síndrome de Sjogren y lupus, entre otros. La polineuropatía amiloide puede presentarse como una NFP. Sin embargo, al menos el 50% de los casos son idiopáticos, pero, de este grupo, casi un tercio tiene variantes del gen SCN9A, que codifica el canal de sodio Nav1.7, un canal iónico voltaje dependiente que se expresa selectivamente en las neuronas sensitivas y autónomas.

Las variantes de Nav1.7 provocan un aumento de la excitabilidad de las neuronas sensitivas y la eventual degeneración de las fibras pequeñas. La NFP también puede estar asociada con variantes del gen SCN10A (que codifica el canal Nav1.8), que mejora la excitabilidad de las células ganglionares de la raíz dorsal. Hay 2 razones principales por las cuales se desconoce la incidencia real.

En primer lugar, no existen criterios de diagnóstico acordados internacionalmente para la NFP y, lo que es más importante, el diagnóstico no es fácil de realizar.

El examen neurológico clínico completo realizado por el médico de cabecera suele ser normal, incluida la función sensitiva de las fibras grandes (tacto, vibración, propiocepción). Puede haber una pérdida sensitiva distal al calor y dolor (pinchazo). En realidad, rara vez se realizan las pruebas precisas de sensibilidad térmica y, en manos inexpertas, es poco probable que sean confiables. Las pruebas electrofisiológicas convencionales también son normales.

El estándar de oro para el diagnóstico es la cuantificación de la densidad de las fibras nerviosas intraepidérmicas en una muestra de biopsia cutánea y la tinción histoquímica para un antígeno denominado PGP 9.5 (una ubiquitina hidrolasa) que se halla en todas las fibras nerviosas. Se trata de una técnica altamente especializada, solo realizada en centros especializados.

En resumen, es ciertamente posible que un número significativo de pacientes con dolor y fatiga puedan tener NFP.

La presencia de una neuropatía verdaderamente "dependiente de la longitud" debería alertar al médico sobre esta posibilidad, pero la variación en la presentación clínica de la afección y la dificultad para establecer un diagnóstico firme, hace que muchos pacientes están, con toda probabilidad, actualmente 'omitidos'.

Existe un interés creciente en el papel de los mastocitos en las enfermedades crónicas.

Hay varios grupos en el Reino Unido, EE. UU. y otros países que defienden activamente la importancia de los trastornos por activación de los mastocitos. (TAM), en pacientes con fatiga crónica y disfunción autonómica, en particular, en el contexto de hipermovilidad (tipo Ehlers–Danlos). Si esto fuera posible, dicen los autores: ¿Qué importancia clínica tendría?

Los mastocitos maduros, diferenciados, se hallan solo dentro de los tejidos, donde se congregan alrededor de  los nervios y los vasos sanguíneos y linfáticos.

Se han descrito 2 tipos principales de mastocitos.

1. Uno se halla en el tejido conectivo de la piel y la cavidad peritoneal; contienen triptasa en sus gránulos y expresnan IL-5 e IL-6.
    
2. El otro grupo es de mastocitos que se hallan en la mucosa respiratoria e intestinal, contienen triptasa y cinasa, y expresan IL-4.

Los mastocitos activados producen mediadores preformados y recién sintetizados. A los pocos minutos de la activación, los marcadores preformados (histamina y proteasas) producen una síntesis de novo de mediadores lipídicos derivados de la membrana (prostaglandinas y leucotrienos) y una gama de citocinas y quimiocinas pro y antiinflamatorias.

En el contexto de la enfermedad, los mastocitos suelen ser reconocidos por su papel en la respuesta alérgica inmediata mediata por IgE, en la anafilaxia, la urticaria, el angioedema, la alergia a los alimentos y a los pesticidas y el asma.

Sin embargo, la activación patológica también ha sido implicada en los trastornos no alérgicos, como los síndromes de dolor de cabeza, intestino irritable, enteropatía por gluten no celíaca, síndromes autoinmunes y trastornos neuropsiquiátricos, además de trastornos raros por mastocitos "primarios", como la mastocitosis sistémica y el síndrome de activación de mastocitos monoclonales. Hay criterios diagnósticos acordados para la mastocitosis sistémica, pero no para otros tipos de TAM.

El análisis inmunohistoquímico identificó un mayor contenido de CM cinasas positivas en la piel sana de pacientes con signos sugestivos de trastornos "verdaderos" del tejido conectivo. Los investigadores han descrito síntomas compatibles con un TAM no mediado por IgE en pacientes con hipermovilidad articular. Los síntomas más comunes son los naso-oculares, y los antecedentes de anafilaxia o asma.

En 2015, se sugirió un posible síndrome nuevo que involucra al síndrome de activación de mastocitos, trastorno de taquicardia postural ortostática e hipermovilidad.

En un estudio de cohorte temprano, la detección de pacientes con taquicardia postural ortostática y síndrome de Ehlers-Danlos reveló que dos tercios sufrían síntomas consistentes con el síndrome de activación de mastocitos. La asociación ha sido recientemente revisada en profundidad por Kohn y Chang. Entonces, se preguntan los autores: ¿Cómo se diagnostica y maneja el MCAS?

Las pruebas se basan en la medición de mediadores de mastocitos. Se sugiere que, idealmente, se midan la triptasa y la cromogranina A séricas, histamina plasmática, prostaglandina D2 y heparina, así como histamina, N-metilhistamina y, 11-β-PGF2α. Se debe evaluar el leucotrieno E4. Estas pruebas no están ampliamente disponibles, pero algunos pueden hacerse a través de centros especializados.

Si se sospecha síndrome de activación de mastocitos en el contexto de hipermovilidad, taquicardia postural ortostática y/u otros síntomas sugestivos, un enfoque pragmático es iniciar un ensayo terapéutico con una combinación de bloqueantes H1 y H2 con cromoglicato o un bloqueante del receptor de leucotrienos.

Como en la NFP, los médicos están limitados por la falta de pruebas fácilmente disponibles, la falta de criterios de diagnóstico o protocolos de tratamiento claros. Sin embargo, parece probable que los TAM  sean cada vez más reconocidos y que el síndrome por activación e mastocitos pase a ser un diagnóstico “corriente”.

Hay evidencia de que en la fibromialgia y EM/SFC hay una elevación de los marcadores inflamatorios y el análisis proteómico indica que la regulación positiva de la inflamación puede desempeñar un papel importante en la etiología de la fibromialgia.

Los resultados preliminares de un estudio reciente de los autores sobre los mecanismos autonómicos e inflamatorios del dolor y la fatiga sugieren una correlación entre los marcadores inflamatorios basales y los síntomas dolor y fatiga. Sin embargo, dicen, en la EM/SFC, los marcadores de inflamación convencionales (por ej., PCR y eritrosedimentación) son normales.

Los antiinflamatorios no esteroides son raramente beneficiosos a largo plazo, y los efectos secundarios gastrointestinales asociados y el aumento de los riesgos cardiovasculares disminuyen su uso.

Los corticosteroides tampoco están indicados y pueden ser dañinos; provocan alteración del estado de ánimo, osteoporosis, intolerancia a la glucosa e hipertensión, así como "dependencia a los esteroides" como consecuencia de la supresión suprarrenal.

Las diferencias en el procesamiento interoceptivo (relacionadas con la sensación de lo que está sucediendo en el cuerpo) tal vez sean clave en la constitución de los mecanismos cerebro-cuerpo subyacentes en tales condiciones, incluyendo la hipermovilidad.

• Un trabajo reciente sugiere que la fatiga puede estar relacionada con la alteración de los mecanismos interoceptivos.
   
• Igualmente, el dolor también está relacionado con diferencias en la interocepción.

La discordancia entre estas señales sensoriales, que representan estados corporales, puede ser importante en la generación de síntomas y su mantenimiento. Dichos modelos han  sido extendidos a la fatiga. Así, el desajuste interoceptivo puede ser un factor de generación y mantenimiento  de síntomas en tales condiciones, y puede proporcionar posibilidades para los objetivos terapéuticos.

En el Reino Unido y gran parte del mundo todavía están luchando contra las consecuencias de la "segunda ola" de la infección por SARS-CoV-2.

En el Reino Unido, la gravedad de esto es quizás mayor de lo previsto, principalmente debido a la falta de una voluntad general de apoyar eficazmente las medidas de salud pública de manera oportuna, por imperativos sociopolíticos y comerciales que prevalecen sobre los científicos de alta calidad. Sin embargo, si bien la capacidad de los médicos para manejar los casos agudos asociados con la infección ha mejorado mucho durante los últimos 9 meses, la mortalidad sigue siendo elevada en los grupos vulnerables.

Actualmente, la problemática se enfoca cada vez más en las consecuencias a largo plazo de la infección.

La enfermedad crónica afecta especialmente las vías respiratorias (bien descrito en los casos originales de SARS hace muchos años, cuando que afectó hasta al 30% de los pacientes). Carfi y col. identificaron por primera vez un problema similar con la infección por SARSCoV-2 en un gran grupo de pacientes italianos que tenían la persistencia de, al menos, un síntoma, en particular, la fatiga y la disnea, en casi el 90% de los pacientes que se habían recuperado de la infección.

Luego de la revisión, los autores concluyeron que existe la posibilidad de que los síntomas descritos se deban a una serie de diferentes síndromes (por ej., síndrome de atención post-UCI, síndrome de fatiga post viral y síndrome de COVID a largo plazo). 

Algunas personas pueden estar sufriendo más de un síndrome al mismo tiempo. Se encontrará una proporción de pacientes que presentan problemas de salud después del COVID y que tienen evidencia de daño "físico" residual, que afecta los pulmones o el sistema cardiovascular. Esto no parece ser el caso de la mayoría de los pacientes, pero tampoco existe evidencia objetiva de un proceso "inflamatorio" en curso ni del desarrollo de autoinmunidad o enfermedad "reactiva" convencional.

Los síntomas no cardiopulmonares acompañan muy de cerca al dolor y la fatiga, lo que plantea la posibilidad de que, a largo plazo, y en ausencia de pruebas de lesión del tejido residual, el COVID debería ser considerado parte de un espectro del SFC, y tratado como tal.

La infección aguda por SARS-CoV-2 es un "estresante", exógeno, el cual ha precipitado la condición. Las respuestas fisiológicas y psicológicas individuales a tales estresantes son altamente variables.

Si se tienen en cuenta los factores de estrés psicosocial concomitantes relacionados con incertidumbres económicas, problemas laborales y alteración de los procesos y estructuras sociales y familiares normales, tanto a nivel individual como dentro de un contexto social, puede ser muy difícil desarrollar estrategias de afrontamiento adecuadas, que permitan la recuperación completa de la enfermedad. Por lo tanto, los autores expresan que no debería sorprendernos que la condición que ha sido etiquetada como COVID parezca ser cada vez más común.

También es cierto que en la infección aguda por SARS-CoV-2 se requiere un diagnóstico "virológico" específico, para múltiples fines. La condición es ahora relativamente común y su prevalencia sigue en aumento.

No existe un diagnóstico virológico tan específico. Generalmente se realiza en la mayoría de los pacientes con síndromes post virales. En la actualidad hay investigaciones en curso diseñadas para abordar (entre otras cosas) si existe evidencia objetiva de un daño crónico del sistema nervioso (central, periférico o autónomo) y si hay factores genéticos específicos que puedan predisponer a un individuo a la enfermedad crónica después de una infección aguda.

La evaluación ambulatoria de un paciente con fatiga y dolor crónico puede ser un desafío. Este es particularmente el caso cuando el paciente es polisintomático y ha tenido muchas interacciones con  profesionales de la salud.

Un modo es usar el enfoque de "instantánea" e interrogar al paciente para identificar un máximo de 3 problemas clínicos "vivos" (por ej. ocurridos en las 2 semanas anteriores), destacando cuál es el más significativo.

Si el problema principal es la fatiga o el dolor, puede ser muy útil identificar los síntomas adicionales importantes: Este sería el enfoque "más uno", que debe plantear un subconjunto específico de posibilidades diagnósticas, a menudo limitadas en número, lo que generarán más información directa, y puede motivar una estrategia de investigación inicial, si fuera apropiado.

Los autores expresan que “todos los médicos están capacitados para identificar síntomas de alarma, como la pérdida de peso inexplicable que, particularmente en pacientes mayores, puede apuntar a un diagnóstico de malignidad, malabsorción, enfermedad endocrina o depresión.” Sin embargo, agregan, “hay una serie de condiciones que se pasan por alto, aunque son fácilmente identificables.”

La media del tiempo que lleva diagnosticar la enfermedad de Behçet, por ejemplo, puede ser hasta de 7 años y con frecuencia hay un retraso en el diagnóstico del síndrome de Sjogren. Pocos médicos preguntan acerca de la sequedad o la inflamación intestinal. Tampoco sobre la endometrosis o el VIH, sobre todo en pacientes mayores. Lo que rara vez es útil o informativo en un entorno clínico sobrecargado de pacientes es interrogar exhaustivamente sobre detalles y cronologías de condiciones de salud que ocurrieron hace varios años.

Con demasiada frecuencia, esto puede resultar en una "prueba de memoria" para el paciente, tratando de responder al médico que busca corroborar fechas y detalles en las notas o la historia del paciente. “Esto es una pérdida de tiempo y puede resultar frustrante para el paciente y el médico.” Sin embargo, puede ser útil antes, o con más frecuencia, después de la entrevista, para consultar los informes, imágenes o resultados de las patologías anteriores, para ayudar a fundamentar o refutar un diagnóstico presuntivo.

En pacientes con una larga historia y múltiples interacciones médicas, es importante evitar la "transferencia médica" y dar crédito indebido a los diagnósticos realizados por otros médicos, años atrás. En primer lugar, el recuerdo que tiene el paciente de los resultados de una consulta previa puede estar lejos de ser preciso, y, en segundo lugar, es posible que el profesional de aquel entonces se haya equivocado.

En esta breve reseña, los autores han destacado lo que consideran que es una verdadera asociación entre el dolor crónico y la fatiga, la hipermovilidad, la ansiedad y la disautonomía, y sugieren que estas asociaciones pueden estar relacionadas fisiopatológicamente.

“Sentimos que el reconocimiento explícito de este fenotipo es potencialmente de gran importancia y, en particular, de utilidad clínica en la planificación de la atención a nivel de cada paciente individual.

Por otra parte, “apoyaríamos firmemente el desarrollo de servicios clínicos multidisciplinarios eficaces, por ejemplo, para pacientes con COVID a largo plazo, para satisfacer las verdaderas necesidades clínicas de estos pacientes, abordando la salud física y mental y, evitando estudios innecesarios y maximizando la oportunidad de hacer el diagnóstico clínico de otras condiciones asociadas.