Introducción

Las epidemias mundiales de obesidad y diabetes que emergen rápidamente (un vínculo denominado 'diabesidad') están estrechamente asociadas con el desarrollo económico y la 'transición nutricional', un término que se refiere a los cambios en las dietas humanas que se han producido en las últimas décadas, asociados con cambios en cómo se producen, distribuyen y consumen los alimentos.

La transición nutricional se produjo por primera vez en países de altos ingresos, pero ahora se está produciendo más rápidamente en países de ingresos bajos y medianos, y por lo tanto está exponiendo a todas las poblaciones humanas, a diferentes tasas, a múltiples factores que afectan el metabolismo y la fisiología cardiometabólica.

Muchos componentes de la transición nutricional ahora se conceptualizan como el "nicho obesogénico", que abarca dietas poco saludables, comportamiento sedentario, sueño perturbado y muchas presiones relacionadas que emanan del entorno más amplio.

Si bien las causas inmediatas de la obesidad y la disfunción metabólica están bien establecidas, una perspectiva evolutiva ayuda a comprender por qué los humanos son propensos a la diabetes en entornos obesogénicos.

La susceptibilidad a la diabetes no es exclusiva de los humanos, y también se observa en primates mantenidos en cautiverio.

La investigación sobre roedores ha puesto de relieve muchos componentes relevantes de la fisiología y el comportamiento de los mamíferos. Sin embargo, debemos entender por qué los humanos como especie son actualmente propensos a la diabesidad, y por qué algunas poblaciones e individuos son más susceptibles que otras.

El modelo metabólico básico

La obesidad representa un estado de exceso de gordura corporal, generalmente evaluado de forma relativamente cruda con el IMC.

La diabetes abarca una constelación de afecciones en las que se altera la regulación del azúcar en la sangre, lo que puede provocar daños en los tejidos y un riesgo cardiovascular elevado, pero aquí abordamos en dos tipos estrechamente asociados con la obesidad: diabetes mellitus tipo 2 y diabetes mellitus gestacional ( GDM), que propaga los efectos de la disfunción metabólica materna al desarrollo fetal.

La diabetes tipo 2 se consideró inicialmente una enfermedad de "inicio en el adulto", siendo la obesidad el principal factor de riesgo fenotípico. Ahora se caracteriza como una enfermedad de "dos golpes", donde los efectos de la resistencia a la insulina en el tejido muscular se ven exacerbados por la incapacidad de las células beta pancreáticas para suministrar insulina adecuada para compensarla.

En la década de 1990, los estudios epidemiológicos clásicos mostraron que la desnutrición fetal e infantil reduce el crecimiento del páncreas y la masa muscular, interpretados como ajustes del desarrollo que protegen el cerebro vulnerable a costa de un mayor riesgo de diabetes en la edad adulta (la hipótesis del fenotipo ahorrativo).

Esta diabetes tipo 2 reconceptualizada como una condición en la cual la obesidad adulta y el estilo de vida poco saludable promueven la resistencia a la insulina, mientras que la restricción temprana del crecimiento contribuye a la disfunción de las células beta pancreáticas.

Partiendo de la hipótesis del fenotipo ahorrador, desarrollamos un modelo más amplio de riesgo de enfermedad, enfatizando dos factores de riesgo genéricos:

(1)  Capacidad metabólica, incorporando rasgos que promueven la capacidad de homeostasis.

(2) Carga metabólica, incorporando rasgos fenotípicos que desafían la homeostasis.

Los aspectos clave de la capacidad metabólica están en relación con la diabetes son la función pancreática (producción de insulina) y la masa muscular (clave para el aclaramiento de glucosa), los cuales están fuertemente influenciados por el crecimiento fetal e infantil.

Los componentes clave de la carga metabólica relacionados con la diabetes son la adiposidad (especialmente la adiposidad abdominal), la carga glucémica en la dieta, el estilo de vida sedentario y el estrés psicosocial, todo lo cual perturba el control glucémico y promueve el estrés oxidativo y la inflamación crónica, aunque otros componentes de la carga, como la infección y el tabaquismo, también tienen un impacto en la función cardiometabólica.

La carga metabólica puede considerarse parte del "fenotipo extendido" del individuo, integrando rasgos físicos con comportamientos voluntarios y exposiciones ambientales involuntarias.

El modelo conceptual de capacidad-carga. (a) Una mayor capacidad metabólica promueve la homeostasis glucémica; sin embargo, el desarrollo de la capacidad metabólica en la vida temprana está influenciado negativamente por varios componentes de la desnutrición materna. La carga metabólica es perjudicial para la homeostasis glucémica, lo que lleva a niveles más altos de azúcar en la sangre, y una serie de componentes del estilo de vida de un individuo exacerban este efecto. (b) Diagrama tridimensional de las asociaciones interactivas de capacidad metabólica y carga con riesgo de diabetes. (a) Adaptado de [30] bajo los términos de Creative Commons Attribution License (CC BY), que permite su uso, distribución o reproducción en otros foros.

Se espera que el riesgo de diabetes aumente directamente con la carga e inversamente con la capacidad, a través de asociaciones interactivas de dosis-respuesta.

Esta predicción está estrechamente relacionada con los datos de grandes cohortes: el peso al nacer (un marcador útil de capacidad metabólica) muestra solo un débil asociación con diabetes entre adultos que viven estilos de vida saludables (baja carga metabólica), pero una fuerte asociación inversa con riesgo de diabetes entre adultos con múltiples componentes de un estilo de vida poco saludable (alta carga metabólica).

La hipótesis del fenotipo ahorrador identificó la combinación de la variabilidad del crecimiento temprano y la sobrenutrición posterior como clave para la etiología de la diabetes en el curso de la vida. Un mecanismo complementario comprende factores genéticos (por ejemplo, el gen de la glucoquinasa) que contribuyen tanto al bajo peso al nacer como al posterior riesgo de diabetes (la hipótesis del genotipo ahorrador).

La validez de la hipótesis del fenotipo ahorrativo se ve respaldada por el aumento del riesgo de diabetes en la descendencia concebida después de que la madre misma desarrollara diabetes [vs] antes.

A medida que la obesidad materna se hizo más común, surgió una segunda vía de desarrollo: la obesidad materna y la DMG exponen al feto a un exceso de suministro de combustible, lo que induce cambios en el fenotipo pancreático junto con un depósito excesivo de grasa antes del nacimiento.

En este escenario, la madre una vez más limita la capacidad metabólica de la descendencia, a través de su incapacidad para mantener la homeostasis glucémica durante el embarazo, elevando la carga metabólica de la descendencia antes del nacimiento con consecuencias metabólicas adversas a largo plazo. La asociación del peso al nacer con la diabetes tiene, por lo tanto, forma de J, con un mayor riesgo de diabetes tipo 2 con bajo y alto peso al nacer.

Este modelo fisiológico básico nos permite considerar las implicaciones de la variabilidad fenotípica para el riesgo de diabetes en diferentes escalas de tiempo. A muy largo plazo, por ejemplo, los hominidos y los humanos parecen haber desarrollado niveles más bajos de masa muscular y una mayor adiposidad en relación con otros primates, especialmente en las hembras.

Sin embargo, los efectos "tóxicos" de una mayor gordura en hembras humanas se han resuelto parcialmente por la coevolución de una distribución más gluteo-femoral de la grasa, que parece beneficiosa para la sensibilidad a la insulina.

En general, esto sugiere que los humanos desarrollaron una susceptibilidad elevada a la diabetes en comparación con otros primates, que pueden activarse en la exposición a ambientes obesogénicos. De acuerdo con esta hipótesis, los marcadores de capacidad y carga metabólica también se correlacionan con la variabilidad en la prevalencia de diabetes en las poblaciones humanas contemporáneas.

Enfoques evolutivos de la variabilidad contemporánea en el riesgo de diabetes

Para desarrollar una perspectiva evolutiva sobre la epidemia de diabesidad, necesitamos un modelo teórico amplio de cómo las tensiones ecológicas dan forma a la variabilidad tanto en la capacidad metabólica como en la carga, ya sea a través de la adaptación genética a largo plazo o mediante la plasticidad del curso de la vida.

La teoría de la historia de vida evolutiva supone que todos los organismos están bajo presión selectiva para recolectar recursos del medio ambiente y asignarlos a funciones biológicas para maximizar la aptitud física. Aquellos organismos que hacen el mejor uso de la energía a lo largo de la vida deberían recibir los mayores beneficios de aptitud física.

La energía se asigna entre cuatro funciones, a saber:

1. Mantenimiento (homeostasis)
2. Crecimiento
3. Reproducción
4. Defensa contra patógenos y depredadores

El aumento de la inversión en cualquiera de los rasgos reduce la asignación de energía a los otros rasgos, lo que resulta en compensaciones entre ellos. De manera similar, los factores que afectan las compensaciones del historial de vida materna afectan la asignación de energía a la próxima generación.

Teoría de la historia de vida y compensaciones en la asignación de energía. (a) El modelo básico supone que la energía debe asignarse entre cuatro rasgos competitivos. (b) Un ejemplo de una compensación, donde la activación de la función inmune para superar una infección reduce temporalmente la disponibilidad de energía para otras funciones. (c) Un modelo intergeneracional, donde el presupuesto de energía de la descendencia durante la vida temprana está determinado por las compensaciones de la historia de vida realizadas por la madre. Las asignaciones de descendientes para el mantenimiento y el crecimiento (resaltadas en gris) son especialmente sensibles a esta asignación materna durante las "ventanas críticas de desarrollo" tempranas, generando efectos de por vida en el riesgo de diabetes.

La teoría de la historia de vida se vincula fácilmente con el modelo de capacidad-carga descrito anteriormente.

Primero, la inversión temprana en capacidad metabólica beneficia el "mantenimiento" homeostático a lo largo de la vida.

En segundo lugar, muchas compensaciones que promueven la supervivencia y reproducción inmediatas también elevan la carga metabólica. Los ejemplos incluyen la respuesta al estrés, la activación inmune y el almacenamiento de energía en el tejido adiposo, ya que esto promueve la inflamación crónica. Sobre esta base, las tensiones ecológicas que afectan el metabolismo dan forma inherente al riesgo de diabetes de forma acumulativa a lo largo de la vida.

El mismo enfoque ayuda a explicar la asociación del riesgo de diabetes con la edad. La teoría del soma desechable supone que la aptitud física se maximiza al invertir en la homeostasis en proporción a la esperanza de vida, ya que la inversión adicional no produce beneficios de aptitud física.

Por lo tanto, una esperanza de vida más corta predice un deterioro más temprano de la homeostasis, lo que ayuda a explicar por qué el crecimiento fetal deficiente se asocia con ambas causas de mortalidad prematura y riesgo elevado de diabetes. Con este enfoque, ahora podemos considerar tanto la variabilidad a largo plazo como el curso de la vida en los rasgos metabólicos.

Las intervenciones de salud pública pueden ayudar a promover la capacidad metabólica, pero existen límites para los beneficios que pueden surgir en una sola generación. Esto significa que los esfuerzos para frenar la carga metabólica (obesidad, estilos de vida poco saludables) deben permanecer a la vanguardia de la prevención de la diabetes.

Tales esfuerzos deberían ir más allá de los individuos y enfocarse en el sistema alimentario más amplio y los factores socioeconómicos, para maximizar su eficacia.

Tendencias a largo plazo en capacidad y carga

¿Qué podría haber impulsado los cambios en el peso al nacer y la altura, los marcadores de la capacidad metabólica, a lo largo de escalas de tiempo evolutivas?

En un nivel próximo, el factor más obvio es un bajo suministro nutricional para el feto y el lactante, propagando los efectos a la estatura adulta. Sin embargo, tales tensiones nutricionales no necesariamente se originan durante la vida fetal en cada generación, sino que se acumulan a lo largo del curso de la vida y, por lo tanto, afectan la capacidad materna para nutrir al feto.

En consecuencia, se espera que las tendencias a largo plazo en la estatura impulsen tendencias complementarias del peso al nacer. Los datos del registro arqueológico indican que hace 10.000 años, por ejemplo, los habitantes del subcontinente indio eran 15-20 cm más altos que hoy, aunque también parecen haber mantenido un físico delgado durante este período. La disminución de 10.000 años en la altura predice una disminución del 20% en el peso al nacer de 3.44 kg a 2.80 kg. Varios mecanismos próximos pueden haber impulsado este reciente descenso de altura.

• Primero, el crecimiento fetal está determinado principalmente por la masa magra materna y el recambio metabólico basal, en lugar de la adiposidad, que financia la lactancia. Sobre esta base, la disminución de la altura junto con el físico delgado habría limitado cada vez más la inversión nutricional materna durante el embarazo.
   
• En segundo lugar, las dimensiones de la pelvis obstétrica se correlacionan con la altura materna. Por lo tanto, las caídas en la altura de los adultos pueden provocar disminuciones en el tamaño de la pelvis, lo que afecta el crecimiento fetal, ya sea a través de respuestas plásticas o coadaptación genética. Sin embargo, tenga en cuenta que otras poblaciones que muestran una estatura baja estable desde la era del Paleolítico tienen dimensiones pélvicas relativamente amplias, lo que sugiere adaptaciones compensatorias.

Curso de vida plasticidad en capacidad y carga

Así como las formas de variabilidad fenotípica que emergen a través de la adaptación genética representan "soluciones" a "problemas ecológicos", la plasticidad del curso de la vida tanto en la capacidad metabólica como en la carga resuelve problemas similares en escalas de tiempo más cortas.

Con respecto a la capacidad metabólica, numerosos estreses pueden reducir la inversión nutricional materna en el feto, con implicaciones para el riesgo posterior de diabetes. Tales tensiones incluyen una hambruna manifiesta, como lo demuestran los estudios de seguimiento de la hambruna en Holanda, el conflicto de Biafran y la Gran Hambruna China; fluctuaciones estacionales en el suministro de alimentos; e interrupción del metabolismo materno por enfermedades infecciosas.

En entornos modernos, la baja posición en la jerarquía socioeconómica proporciona un marcador compuesto de muchos estreses individuales y es un fuerte correlato del bajo peso al nacer. Sobre un tema similar, un trabajo reciente de Malawi ha demostrado que la desnutrición infantil severa está asociada con déficits a largo plazo en la capacidad metabólica, pero no existe un deterioro directo de la homeostasis de la glucosa, siempre que la carga metabólica también permanezca baja.

Cada vez más, las personas expuestas a la desnutrición en los primeros años de vida se ven expuestas al nicho obesogénico y desarrollan una alta carga metabólica, lo que representa una "carga dual de desnutrición" a nivel del individuo.

Hay pruebas sustanciales de que la obesidad desde la infancia en adelante es más "tóxica" entre las personas previamente desnutridas en comparación con aquellas con una mejor nutrición temprana. En adultos, por ejemplo, la baja estatura es un marcador de riesgo bien establecido para la diabetes.

La "carga dual" aumenta claramente el riesgo de diabetes, pero las respuestas metabólicas subyacentes pueden considerarse individualmente como una mejora de la condición física en entornos difíciles. El fenotipo ahorrador promueve la supervivencia temprana pero a un costo de reducir la esperanza de vida, lo que a su vez reduce el "pago" por invertir en el mantenimiento a largo plazo de la salud.

Por lo tanto, la desnutrición temprana favorece una mayor asignación de energía para la "defensa" y la reproducción, para promover la replicación genética antes de que ocurra la muerte. Esto ayuda a explicar por qué, cuando los pequeños nacen y se exponen posteriormente a dietas densas en energía, no alcanzan completamente la altura y la masa magra, sino que tienden a experimentar una maduración acelerada, asociada con un aumento de peso, pubertad temprana, mayor niveles de adiposidad abdominal y corporal total y una aparición más temprana de diabetes.

Este escenario da lugar a patrones intergeneracionales de transmisión de riesgos, con individuos que divergen entre dos extremos. Los altos niveles de inversión materna permiten a la descendencia invertir en crecimiento y mantenimiento, a fin de cosechar beneficios en el futuro a largo plazo. Los bajos niveles de inversión materna impulsan a la descendencia a invertir en defensa y maduración rápida, lo que resulta en un bajo peso al nacer seguido de niveles elevados de grasa corporal y adiposidad central.

El entorno obesogénico

Dadas las respuestas descritas anteriormente, no es difícil entender por qué los entornos obesogénicos están tan fuertemente asociados con la diabetes. A pesar de los grandes esfuerzos, la desnutrición en los primeros años de vida sigue siendo una grave carga para la salud en la mayoría de los países de ingresos bajos y medianos, de modo que muchas personas comienzan la vida con baja capacidad metabólica.

A través de la transición nutricional, esta baja capacidad está cada vez más expuesta a múltiples factores que promueven el rápido aumento de peso desde la infancia en adelante, incluido el comportamiento sedentario y las dietas que desafían la homeostasis del combustible.

El aumento de la obesidad materna está complicando y exacerbando estos efectos adversos. Dada la selección a largo plazo de la defensa inmune, no es sorprendente que un cambio secular rápido de entornos de baja energía y altos patógenos a entornos de alta energía y bajos patógenos produzca grandes aumentos seculares en la grasa abdominal, indicados por la circunferencia de la cintura.

De hecho, los esfuerzos para reducir las infecciones por helmintos pueden paradójicamente aumentar la resistencia a la insulina, lo que indica la liberación de más combustible para los tejidos del huésped humano.

Es importante destacar que, aunque la mayor parte de la atención se centra en las personas y sus estilos de vida, mucho de lo que impulsa el riesgo de diabetes está fuera del control del individuo.

Si bien la discusión anterior se centró en los componentes biológicos del riesgo de diabetes, no debemos ignorar cuán poderosos factores económicos y políticos que se desarrollaron durante largos períodos históricos también han moldeado la susceptibilidad a la diabetes dentro y entre las poblaciones, que luego interactúan con los rápidos cambios ambientales resultantes de la transformación de los alimentos. sistemas, urbanización y otros aspectos del desarrollo económico.

En este sentido, estamos observando componentes recientes y contemporáneos de la construcción de nichos, a través de los cuales los humanos mismos están moldeando las presiones selectivas que actúan sobre el metabolismo humano.

Atenuando la pandemia de diabesidad

Más allá de ayudarnos a comprender la variabilidad en el riesgo de diabetes, ¿qué puede aportar una perspectiva evolutiva a los esfuerzos para abordar la pandemia de diabesidad?

Primero, dentro de cualquier generación individual, hay una oportunidad directa limitada para promover la capacidad metabólica. Los programas de alimentación complementaria durante el embarazo pueden reducir la prevalencia de bajo peso al nacer, pero producen aumentos relativamente pequeños en el peso promedio al nacer.

Tales intervenciones pueden incluso promover la fertilidad materna, a un costo para el estado nutricional del niño. En general, las tendencias seculares en el peso al nacer tienden a ser modestas, lo que sugiere que se necesitarían varias generaciones para ver cambios importantes. A corto plazo, un mayor peso al nacer puede contribuir a otra pandemia mundial, la de las cesáreas.

Una oportunidad indirecta más prometedora para promover la capacidad metabólica es retrasar la edad de reproducción de las mujeres, lo que en muchas poblaciones requiere retrasar la edad al casarse. Las madres adolescentes tienen un riesgo elevado de dar a luz a neonatos pequeños, lo que refleja un IMC bajo y un crecimiento pélvico incompleto.

Otra vía importante es reducir las tasas de desnutrición (desgaste y retraso en el crecimiento) en la vida postnatal, cuando el páncreas y la masa muscular aún se están desarrollando. En este contexto, las intervenciones podrían apuntar a picos estacionales en la inseguridad alimentaria y el riesgo de infección para disminuir el riesgo de desnutrición infantil.

Sin embargo, es probable que los esfuerzos para abordar la diabesidad global tengan poco éxito si no reducen la carga metabólica asociada con la obesidad y los estilos de vida poco saludables. Esto es particularmente urgente dadas las asociaciones intergeneracionales descritas anteriormente.

La gravedad de la epidemia de diabesidad requiere una acción fundamental: todo el sistema alimentario humano necesita ser rediseñado para abordar una constelación de problemas, incluida la pobreza rural, la inseguridad alimentaria y las dietas poco saludables.

Enfoques similares deben enfocarse en estilos de vida sedentarios y estresantes. La epidemia de diabesidad contemporánea indica cómo hemos fracasado hasta ahora en este esfuerzo.