Introducción

Vivimos una era de creciente esperanza de vida y con una población en aumento de supervivientes con diversas comorbilidades. Esta situación epidemiológica plantea un nuevo desafío clínico en lo que respecta a la terapia antitrombótica para la fibrilación auricular. A pesar de que el riesgo de accidente cerebrovascular ha sido bien establecido, la anticoagulación oral a menudo no se prescribe en las personas mayores, y el subtratamiento se ha asociado con una evolución adversa. Sin embargo, los médicos reconocen cada vez más que las decisiones de tratamiento probablemente se deben basar más en la edad biológica que en la edad cronológica edad.

En varias poblaciones la polifarmacia se ha asociado con múltiples comorbilidades y fragilidad. Además, el riesgo de interacciones fármaco-fármaco aumenta con el número de tratamientos concomitantes. La polifarmacia se ha relacionado con un mayor riesgo de muerte y complicaciones hemorrágicas también en pacientes con fibrilación auricular. En este contexto, los pacientes polimedicados podrían tener una respuesta diferencial a la terapia de anticoagulación.

En promedio, los pacientes con fibrilación auricular utilizan cuatro a seis medicamentos diferentes

Con la introducción de apixaban, una alternativa más segura a la warfarina, se dispone de un fármaco que también ha probado ser de utilidad en pacientes considerados “inadecuados” para la warfarina por distintas razones. En un informe anterior se ha demostrado que los beneficios de apixaban en comparación con warfarina fueron independientes de la edad. Sin embargo, entre la población de edad avanzada hay pacientes con casi ninguna comorbilidad, mientras que también hay pacientes más jóvenes con comorbilidades clínicamente significativas.

En promedio, los pacientes con fibrilación auricular utilizan cuatro a seis medicamentos diferentes. Teniendo en cuenta que la polifarmacia se define generalmente como el uso de cinco (5) o más tratamientos con fármacos concomitantes y, por lo tanto, representa un problema cotidiano, resulta de gran importancia disponer de información adicional sobre el efecto de los fármacos anticoagulantes orales en este subgrupo particular de pacientes. Especialmente en el caso de apixaban  la información sobre el efecto de los fármacos potenciadores es limitada y es de gran interés en los pacientes tratados con muchos medicamentos concomitantes.

En este contexto se realizó un análisis post hoc del ensayo ARISTOTELE (apixaban para la reducción de los accidentes cerebrovasculares y otros eventos tromboembólicos en fibrilación auricular) para evaluar la asociación entre el número de fármacos utilizados y el grado de comorbilidad y la evolución adversa. Además se tuvo en cuenta el efecto del tratamiento con apixaban en comparación con la warfarina en relación con el número de tratamientos con fármacos concomitantes.

Metodología

ARISTOTELE fue un estudio multicéntrico doble ciego que comparó apixaban con warfarina realizado entre los años 2006-11. Los pacientes con fibrilación auricular documentada o aleteo auricular fueron elegibles para su inclusión si tenían uno o más de los siguientes factores de riesgo de tromboembolismo: insuficiencia cardíaca sintomática dentro de los tres meses anteriores a la inclusión o función ventricular izquierda 40% o menor; hipertensión que requería tratamiento farmacológico; edad de 75 años o más; diabetes mellitus; accidente cerebrovascular previo, accidente isquémico transitorio o embolia sistémica.

Los pacientes fueron asignados al azar a recibir 5 mg de apixaban dos veces al día (n = 9120) o un régimen de dosis ajustada de warfarina (n = 9081). El rango objetivo para el índice internacional normalizado (RIN) fue de 2,0 a 3,0.

Si dos o más de los siguientes criterios estaban presentes al inicio del estudio los pacientes recibieron una dosis de 2,5 mg de apixaban dos veces al día o placebo: edad de 80 años o más, peso corporal de hasta 60 kg, creatinina sérica 132,6 mmol / L o mayor.

El estudio fue aprobado por los comités éticos apropiados en todos los sitios y a todos los pacientes les fue proporcionado el consentimiento informado por escrito.

Tratamientos con fármacos concomitantes y comorbilidad

Se evaluó la asociación entre el número de medicamentos concomitantes y el grado de comorbilidad. El fármaco en estudio (apixaban o warfarina) y el placebo correspondiente se consideraron como un fármaco.  Se evaluó en cada paciente el uso de fármacos conocidos por interactuar con apixaban o warfarina. Para apixaban las drogas que se sabe que inhiben tanto la enzima citocromo P450 (CYP) 3A4 así como la P-glicoproteína. Para la warfarina se estudió el uso de fármacos conocidos por inhibir o potenciar su efecto anticoagulante con una alta probabilidad de acuerdo con la guía del American College of Chest Physicians.

Resultados clínicos

Se evaluaron los resultados en relación con el número de tratamientos con fármacos concomitantes utilizados en el momento de la asignación al azar, durante una mediana de seguimiento de 1,8 años (rango intercuartil 1,3-2,3 años). El criterio principal de eficacia fue el accidente cerebrovascular (es decir la aparición brusca de síntomas neurológicos focales que duraron al menos 24 h) o una embolia sistémica (es decir síntomas sugestivos de una pérdida aguda del flujo de sangre en una arteria no cerebral, apoyada por la evidencia de embolia partir de muestras quirúrgicas, autopsia, angiografía u otra prueba objetiva). Los principales resultados de eficacia secundarios incluyeron la evaluación del tipo de ictus (isquémico, hemorrágico, o no especificado) y todas las causas de muerte.

El objetivo primario de seguridad fue la hemorragia mayor según los criterios establecidos por la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia.  Además, se monitorizaron los eventos de hemorragia no mayor clínicamente relevantes que se definieron como todas las hemorragias clínicamente evidentes que no cumplieron con los criterios de hemorragia mayor pero que requirieron de hospitalización,  tratamiento médico o quirúrgico médico, o un cambio en la terapia antitrombótica. Se definió el el objetivo combinado de beneficio neto como la combinación de muerte, accidente cerebrovascular, embolia sistémica, y la hemorragia grave.

Resultados

Los pacientes que utilizan más tratamientos con fármacos eran mayores, más a menudo femeninos y con menos frecuencia recibían warfarina al comienzo del estudio. En el score CHADS2 y HAS-BLED las puntuaciones aumentaron con el aumento del número de tratamientos con fármacos concomitantes. Con el creciente número de fármacos la comorbilidad asociada aumentó significativamente.

Con respecto a la variable principal de eficacia (ictus y embolia sistémica), los pacientes que utilizan más medicamentos concomitantes tuvieron un mayor riesgo, con un aumento en las tasas de eventos del 1,29 por 100 pacientes-año en los pacientes que utilizan hasta cinco medicamentos a 1,57 por 100 pacientes-año de los pacientes que usaban nueve o más fármacos (P <0,001).

Para los resultados de eficacia secundaria también había una asociación significativa con el número de medicamentos concomitantes. Se registró un riesgo dos veces mayor de muerte por todas las causas en los pacientes que utilizaban nueve fármacos concomitantes o más en comparación con aquellos con un máximo de cinco fármacos concomitantes (P <0,001).

Discusión

En este análisis post hoc del ensayo ARISTOTELE se observó que la polifarmacia estaba presente en tres cuartas partes de los pacientes y que el número de tratamientos con fármacos concomitantes se asoció con mayor comorbilidad. Los patrones de prescripción diferían entre las regiones, con aproximadamente el doble del número de fármacos concomitantes utilizados en los EE.UU. en comparación con países fuera de los Estados Unidos.

Los resultados clínicos adversos fueron más frecuentes en los pacientes tratados con un mayor número de fármacos concomitantes. Los beneficios de apixaban en la reducción de accidente cerebrovascular se conservaron sin importar el número de fármacos concomitantes adoptados. En términos de seguridad, aunque las tasas de hemorragia grave fueron sistemáticamente inferiores con apixaban que con warfarina, la magnitud del beneficio con apixaban disminuyó con el aumento del número de tratamientos con fármacos concomitantes.

Polifarmacia y los resultados adversos

La mortalidad, derrame cerebral y hemorragia grave también fueron más frecuentes en relación con el aumento del número de medicamentos recibidos

La fibrilación auricular afecta a pacientes de mayor edad que tienen un mayor o menor grado de comorbilidad y que reciben tratamientos con fármacos concomitantes. Estudios previos han reportado tasas de polifarmacia del 40-64% de los pacientes con fibrilación auricular, con distintos patrones de prescripción y criterios de inclusión y exclusión.

Varios informes han demostrado para diferentes condiciones clínicas que la polifarmacia se asocia con mayor comorbilidad. Además, los estudios centrados en la población de mayor edad han vinculado a la polifarmacia con reacciones adversas a los medicamentos, caídas, discapacidad y fragilidad. En este contexto, los pacientes con polifarmacia podrían constituir una población con una respuesta diferencial a la anticoagulación oral.

Varios informes han demostrado en repetidas ocasiones a nivel de grupo que la polifarmacia se asocia con la comorbilidad y con resultados adversos, también en poblaciones con fibrilación auricular. Nuestros resultados de un mayor riesgo de hemorragia, accidente cerebrovascular y mortalidad por cualquier causa con el número de medicamentos cada vez mayor están en consonancia con estas observaciones anteriores.

En particular, este aumento del riesgo de resultados adversos se debe colocar en el contexto de la asociación entre el número de tratamientos farmacológicos y las comorbilidades presentes en la, indicando un estado más frágil de los pacientes con polifarmacia.

En el estudio se realizaron ajustes limitados a la edad, sexo y país de asignación al azar. Era importante ajustar para la región, dadas las diferencias en los patrones de prescripción entre los países que son independientes de las diferencias en la comorbilidad. Llama la atención que los pacientes de los EE.UU. tuvieron un mayor uso de la polifarmacia que los países fuera de los Estados Unidos lo que no se explica únicamente por la comorbilidad.

Conclusiones

En esta población de pacientes con fibrilación auricular en tratamiento con anticoagulantes orales, se observó polifarmacia (≥5 drogas) en tres cuartas partes de los pacientes. El grado de comorbilidad aumentó con el mayor número de fármacos concomitantes.

La mortalidad, derrame cerebral y hemorragia grave también fueron más frecuentes en relación con el aumento del número de medicamentos recibidos. En cuanto a un potencial de respuesta diferencial a la terapia de anticoagulación en este contexto, se observó que apixaban fue superior a la warfarina en términos de eficacia sin importar el número de medicamentos que se tomaban, mientras que la magnitud del beneficio de hemorragia mayor disminuyó con un mayor número de fármacos concomitantes.

En resumen, apixaban es más eficaz que y es al menos tan seguro como la warfarina en pacientes con fibrilación auricular, independientemente de la polifarmacia concomitante.