Introducción

No es infrecuente que el trastorno obsesivo compulsivo (TOC), una enfermedad psiquiátrica asociada con compromiso importante de la calidad de vida y de las funciones sociales y laborales, aparezca en mujeres jóvenes, en edad reproductiva. En un metanálisis reciente, la prevalencia de TOC durante el embarazo y el puerperio fue del 2.07% y 2.43%, respectivamente; ambos períodos parecen asociados con un riesgo incrementado de TOC.

Asimismo, el embarazo y el puerperio pueden acompañarse de agravamiento o mejoría de los síntomas psiquiátricos, en el 8% al 46% de los casos y en el 10% al 23% de las enfermas, en ese orden. En las últimas dos décadas, el interés por el uso de antidepresivos y antipsicóticos durante la gestación ha crecido de manera sustancial; en la presente revisión se resumen los aspectos más importantes del tratamiento farmacológico del TOC durante el embarazo.
 
El TOC y el feto

Aunque los trastornos psiquiátricos pueden afectar la evolución de la gestación, la mayor atención ha sido puesta en la depresión y la esquizofrenia. Un estudio reciente sugirió que los recién nacidos de mujeres con TOC tendrían menor peso al nacer y niveles más altos del factor de necrosis tumoral alfa, una citoquina proinflamatoria que ejerce una función decisiva sobre la supervivencia, la proliferación y la diferenciación neuronal de las células progenitoras nerviosas en sangre de cordón umbilical. La información en conjunto sugiere que el TOC podría afectar el desarrollo neurológico fetal.
 
Agentes psicotrópicos para el TOC durante el embarazo

El TOC a menudo se trata con antidepresivos serotoninérgicos, por ejemplo con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y clomipramina, como también con agentes antipsicóticos.
 
Antidepresivos y embarazo

Los ISRS son los fármacos psicotrópicos más comúnmente utilizados durante el embarazo. Como clase de fármacos, los ISRS no parecen asociarse con un riesgo aumentado de malformaciones congénitas. Sin embargo, los estudios recientes sugirieron que la paroxetina y la fluoxetina podrían ejercer efectos deletéreos sobre el feto. En un metanálisis reciente, la paroxetina y la fluoxetina, no así la sertralina o el citalopram, incrementaron el riesgo de malformaciones congénitas.

En cambio, en un trabajo, la paroxetina y la fluoxetina no se asociaron de manera significativa con mayor riesgo de malformaciones congénitas. En tres metanálisis, los odds ratio (OR) de malformaciones congénitas, asociados con la exposición materna a fluoxetina, estuvieron entre 1.12 (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0.98 a 1.28) y 1.25 (IC 95%: 1.03 a 1.51).

Igualmente, en diversos ensayos, la exposición intrauterina a la paroxetina aumentó el riesgo de malformaciones cardíacas; este incremento del riesgo se confirmó en dos metanálisis recientes (OR = 1.43; IC 95%: 1.08 a 1.88; y OR = 1.44; IC 95%: 1.12 a 1.86, respectivamente). En tres metanálisis, la fluoxetina se asoció con OR de 1.17 a 1.60. En función de estos hallazgos se recomienda no utilizar paroxetina o fluoxetina, como antidepresivos de primera línea, en el primer trimestre de la gestación.

En diversos estudios, el escitalopram no se asoció con riesgo aumentado de malformaciones congénitas. La información para la fluvoxamina es mucho más escasa. En algunos trabajos, los antidepresivos tricíclicos (ADT) serotoninérgicos, como la clomipramina, aumentaron el riesgo de defectos cardiovasculares.
El riesgo de síndrome de falta de adaptación neonatal (poor neonatal adaptation syndrome [PNAS]) es alrededor de 5 veces más alto en los neonatos expuestos durante la vida intrauterina a ISRS; el riesgo se asocia directamente con el uso más prolongado y con la utilización de estos fármacos en las etapas finales de la gestación.

Diversos estudios demostraron un riesgo entre 1.5 y 2 veces más alto de parto pretérmino en relación con el uso de ISRS, respecto de los controles, especialmente cuando se los utiliza en dosis altas (más de 40 mg por día de fluoxetina, citalopram y paroxetina), durante períodos prolongados, y en los dos últimos trimestres de la gestación. Para otros efectos adversos neonatales, por ejemplo el desarrollo neurocognitivo, la información es mucho menos concluyente.

Los ADT también parecen aumentar el riesgo de parto pretérmino y de PNAS, éste último especialmente en vinculación con la exposición a clomipramina.
 
Antipsicóticos y embarazo

En las últimas décadas, el uso de antipsicóticos, sobre todo de antipsicóticos de segunda generación (ASG), en las embarazadas aumentó considerablemente. La información en conjunto sugiere que estos fármacos no se asocian o que sólo incrementan, de manera leve, el riesgo de malformaciones congénitas; no obstante, los hallazgos de los estudios deben analizarse con cautela por las limitaciones metodológicas.

De hecho, los estudios prospectivos de cohorte y los trabajos que utilizaron los datos proporcionados por registros de nacimiento indicaron una prevalencia relativamente alta de defectos congénitos, en asociación con la exposición prenatal a los agentes antipsicóticos; en comparación con las mujeres sanas, el riesgo fue 1.5 a 2.5 veces más alto.

La incidencia de malformaciones congénitas, especialmente de anormalidades cardiovasculares, fue similar en las pacientes tratadas con antipsicóticos de primera (APG) y ASG. Los índices de incidencia de anomalías congénitas cardiovasculares, en las mujeres expuestas a ASG, APG y drogas inocuas para el feto, han sido del 2.8% (OR = 3.21; IC 95%: 1.34 a 7.67), 1.4% (OR = 2.13; IC 95%: 1.19 a 3.83) y 0.6%, respectivamente.
El haloperidol ha sido uno de los antipsicóticos más utilizados, antes de la introducción de los ASG; incluso así se dispone de muy pocos trabajos de buen diseño para establecer con precisión el riesgo de evolución neonatal adversa en relación con su uso.

En un estudio del Swedish Medical Birth Register, el índice de malformaciones congénitas fue del 2.6%, en comparación con 3.6% en un trabajo multicéntrico prospectivo; los valores están en el espectro de la incidencia basal de malformaciones congénitas en la población general. Hasta ahora, el haloperidol no parece vinculado con mayor riesgo teratogénico.

En un estudio realizado sobre 610 embarazos, la exposición a la olanzapina se asoció con un índice de prevalencia de malformaciones congénitas del 4.4%; la asociación entre el uso de risperidona y el riesgo de defectos congénitos no se conoce con exactitud. La quetiapina es el antipsicótico con menor pasaje transplacentario; en un trabajo prospectivo con 44 mujeres, el aripiprazol se asoció con un índice alto (6.8%) de defectos congénitos.

Los antipsicóticos no parecen incrementar, de manera significativa, el riesgo de aborto espontáneo. Diversos trabajos comunicaron un mayor riesgo de parto pretérmino en relación con el uso de antipsicóticos; en cambio, al menos dos estudios prospectivos de cohorte sugirieron que el tratamiento con ASG no aumentaría el riesgo de parto pretérmino.

En algunas investigaciones, los antipsicóticos típicos, pero no los ASG, se asociaron con menor peso al nacer. Los resultados de los estudios realizados con los datos del registro de Suecia no indican que los ASG aumenten el riesgo de peso alto para la edad gestacional. Tampoco se encontraron indicios de mayor riesgo de puntaje de Apgar bajo, trastornos respiratorios, hipoglucemia o ictericia neonatal.

Sin embargo, en un amplio estudio prospectivo de cohorte, los APG y los ASG aumentaron, en alrededor de 5 veces, el riego de trastornos perinatales, especialmente de anormalidades neurológicas; la probabilidad de internación en unidades de cuidados intensivos neonatales estuvo incrementada en los neonatos expuestos a ASG. El uso de múltiples fármacos, las dosis elevadas y la exposición durante la última semana de la gestación fueron factores asociados con los efectos señalados. En diversos trabajos, la prevalencia de eventos perinatales fue del 8% al 30.8% para la olanzapina, del 9.5% al 25.8% para la quetiapina y del 23.5% para el aripiprazol.

La diabetes gestacional se produciría con mayor frecuencia en las embarazadas que utilizan antipsicóticos, especialmente olanzapina y clozapina.
 
Consideraciones generales y opciones farmacológicas

La decisión de indicar tratamiento farmacológico para el TOC durante la gestación es difícil y debe basarse en diversos factores, entre ellos el riesgo de la enfermedad psiquiátrica no tratada, los posibles efectos de los psicofármacos y los antecedentes personales y familiares de trastornos psiquiátricos. Cualquier decisión debe ser discutida en profundidad con la paciente y sus familiares.

La eficacia de los antidepresivos serotoninérgicos, como la clomipramina, y los ISRS en el TOC es indudable; se estima que estos fármacos también son útiles en el período perinatal. Los ISRS, con excepción de la fluoxetina y la paroxetina, se consideran fármacos de primera línea. La sertralina, el citalopram y el escitalopram parecen ser las opciones más beneficiosas. Si bien la clomipramina también se considera un fármaco de primera línea, en diversos estudios, el riesgo de defectos cardiovasculares casi se duplicó. La clomipramina aumenta el riesgo de PNAS, en comparación con otros ADT. La terapia de aumento con haloperidol fue eficaz en, al menos, dos metanálisis.

En los estudios, la risperidona fue el ASG asociado con los mejores resultados. En un trabajo, el aumento de la terapia con quetiapina fue eficaz en términos de las modificaciones de la Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale. Las nuevas guías canadienses recomiendan el uso del aripiprazol, en combinación con risperidona, como terapia adyuvante de primera línea. Según esas guías, la quetiapina y la olanzapina serían las opciones farmacológicas preferidas, sobre todo en las pacientes con pérdida importante del sueño y del apetito; la quetiapina y el haloperidol serían opciones razonables de segunda línea. Es posible que en los próximos años, el aripiprazol se convierta en la mejor alternativa, en el contexto de la terapia de aumento.
 
Dosificación

Durante el embarazo, los psicofármacos deben utilizarse en la dosis más baja posible; sin embargo, las dosis recomendadas son más altas, en comparación con las que se usan para el tratamiento de la depresión. En dos estudios, la utilización de dosis diarias más altas de ISRS se asoció con riesgo más alto de parto pretérmino.
 
Falta de respuesta a la terapia inicial

Se estima que alrededor de la mitad de las enfermas con TOC no responden favorablemente a los antidepresivos serotoninérgicos. En estos casos se puede modificar la droga, incluso aumentar la dosis, combinar dos fármacos, o agregar un agente antipsicótico. Por el momento se desconoce cuál es la opción más segura para el feto.

En diversos estudios, las dosis supraterapéuticas de ISRS (hasta 50 mg por día de escitalopram y 400 mg diarios de sertralina) se asociaron con mejoras más pronunciadas de los síntomas del TOC; sin embargo, esta modalidad no parece la más apropiada en las embarazadas.

Se observó que hasta el 42% de las pacientes que no responden favorablemente al tratamiento inicial lo hacen luego del cambio de fármaco (preferentemente entre sertralina, citalopram/escitalopram o fluvoxamina). La eficacia de la combinación de ISRS con clomipramina no se ha determinado; en caso de necesidad, esta droga debe indicarse en la dosis más baja posible.

Conclusiones

La decisión de indicar tratamiento farmacológico en las embarazadas con TOC siempre debe ser individualizada. En las pacientes con depresión o trastornos de ansiedad leves a moderados, se desconoce si el uso de psicofármacos es superior a la falta de terapia, en términos de la seguridad para el feto. Cuando se opta por la terapia farmacológica, los antidepresivos de elección son la sertralina, el citalopram o el escitalopram, en tanto que la risperidona se considera el mejor antipsicótico.

Los antidepresivos de segunda, tercera y cuarta líneas son la fluvoxamina, la fluoxetina y la paroxetina, clomipramina o venlafaxina, en ese orden. Igualmente, los antipsicóticos de segunda, tercera y cuarta líneas consisten en el haloperidol y la quetiapina, la olanzapina y el aripiprazol, en ese orden.

 ♦ SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica