► Introducción y objetivos
Las drogas de primera línea para el tratamiento de los pacientes con dolor neuropático incluyen agentes antidepresivos y gabapentinoides. El mecanismo de acción de dichas drogas en pacientes con dolor neuropático puede estudiarse gracias a la creación de modelos específicos en animales de experimentación.
La presente revisión se llevó a cabo con el objetivo de evaluar la definición y las características clínicas del dolor neuropático, el diagnóstico y el tratamiento de los pacientes. Además se evaluó el mecanismo de acción del tratamiento crónico con antidepresivos y de los gabapentinoides.
► Características del dolor neuropático
Los síndromes dolorosos pueden ser de origen nociceptivo o neuropático. El dolor nociceptivo es aquel generado por la activación de nociceptores, como el dolor inflamatorio. En cambio, el dolor neuropático aparece como consecuencia de una lesión o enfermedad del sistema somatosensorial. Es decir, su presencia coincide con la afección del sistema nervioso periférico o central. Por lo tanto, el dolor neuropático puede ser originado por diferentes cuadros.
La aparición del dolor neuropático se asocia con la alteración del sistema somatosensorial, es decir de las estructuras que procesan la información sensorial generada por estímulos mecánicos, térmicos o químicos a nivel de la piel y el músculo esquelético. Las estructuras implicadas incluyen los aferentes periféricos que llegan al asta dorsal de la médula espinal mediante la raíz posterior de los nervios espinales. Luego, la información es procesada localmente y transmitida en forma ascendente hacia el nivel supraespinal, donde alcanza núcleos del tronco cerebral y el tálamo para luego arribar a otras áreas cerebrales. Las vías descendentes tienen la función de inhibir o facilitar la actividad a nivel del asta dorsal de la médula espinal. La afección de las estructuras y circuitos mencionados puede generar dolor neuropático.
♦ Signos y síntomas
No existen signos y síntomas patognomónicos de dolor neuropático, sino que el cuadro se caracteriza por dolor y sensaciones anormales. Puede observarse dolor espontáneo permanente o paroxístico punzante, compresivo, quemante, entre otras características posibles. El dolor también puede ser evocado, con alodinia, hiperalgesia o hiperpatía. Las sensaciones anormales incluyen las parestesias, las disestesias y el entumecimiento. El examen físico también puede revelar un déficit sensitivo caracterizado por hipoestesia o anestesia dolorosa, entre otros cuadros.
♦ Diagnóstico
El diagnóstico de dolor neuropático tiene lugar ante la coincidencia de un déficit sensorial y dolor en la misma región neurológica. Asimismo, debe tenerse en cuenta el contexto de aparición del dolor. Si se observa una enfermedad neurológica clara, el diagnóstico será más sencillo en comparación con lo observado en presencia de un cuadro clínico no neurológico.
Entre las herramientas para efectuar el diagnóstico se incluye la Leeds Assessment of Neuropathic Symptoms and Signs (LANSS), el cuestionario Douleur Neuropathique en 4 questions (DN4) y el Neuropathic Pain Questionnaire (NPQ), entre otras. De todos modos, el examen clínico es esencial y debe incluir la evaluación de la topología neurológica, el déficit sensorial, las sensaciones asociadas y los desencadenantes del dolor. La evaluación de la importancia de los diferentes síntomas dolorosos puede llevarse a cabo mediante el Neuropathic Pain Symptom Inventory (NPSI). La realización de estudios complementarios como la biopsia cutánea y los potenciales evocados también puede ser beneficiosa.
Los criterios diagnósticos de dolor neuropático incluyen la presencia de dolor con una distribución neuroanatómica indicativa de sistematización neurológica, el antecedente de una lesión o enfermedad del sistema somatosensorial y la confirmación de la distribución neuroanatómica del dolor y de las lesiones o enfermedad neurológica mediante al menos una prueba complementaria. Los resultados de la aplicación de los criterios permitirán clasificar el dolor neuropático como definido, probable o posible.
► Tratamiento farmacológico del paciente con dolor neuropático
En general, los resultados del tratamiento de los pacientes con dolor neuropático no son satisfactorios. La utilidad de los analgésicos es limitada. De hecho, sólo los opioides fuertes y el tramadol alivian el dolor en forma parcial. De acuerdo con las recomendaciones vigentes, las drogas de primera línea para el tratamiento de los pacientes con dolor neuropático incluyen los antidepresivos tricíclicos (ATC), los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) y los gabapentinoides. Los fármacos más recomendados incluyen los ATC, los gabapentinoides y la duloxetina.
► Mecanismo de acción de los antidepresivos en presencia de dolor neuropático
De acuerdo con los resultados de diferentes estudios realizados con animales de experimentación, el tratamiento antidepresivo a largo plazo tiene un efecto antialodínico y antihiperalgésico independientemente de la vía de administración. Dichos efectos se observaron al evaluar diferentes ATC como la amitriptilina, la nortriptilina, la imipramina, la desipramina y la clomipramina. Lo mismo se observó al evaluar los IRSN como la duloxetina, la venlafaxina y el milnacipran. En general, la dosis necesaria para lograr la analgesia aguda es mayor en comparación con la dosis empleada para lograr la antialodinia y la antihiperalgesia. Estos efectos se asociarían con mecanismos diferentes de acción. En este sentido se informó que el inicio del efecto analgésico tiene lugar luego de varios días de tratamiento, lo cual sugiere la participación de mecanismos moleculares y neuroplásticos.
♦ Componente monoaminérgico
El mecanismo de acción principal de los antidepresivos es la inhibición de la recaptación de monoaminas, aunque dicho efecto varía según la droga en cuestión. Por ejemplo, los ATC como la amitriptilina y la nortriptilina tendrían el mayor nivel de eficacia terapéutica, aunque su perfil de tolerabilidad y seguridad limita su uso. La eficacia de los antidepresivos no tricíclicos como los IRSN también se observó en modelos de dolor neuropático. Tanto los ATC como los IRSN actúan sobre los sistemas noradrenérgico y serotoninérgico.
Ambos sistemas estarían implicados en el efecto analgésico de las drogas. No obstante, algunos autores sugieren que el efecto depende en mayor medida del sistema noradrenérgico y que el sistema serotoninérgico tiene un papel modulador. De acuerdo con los datos disponibles, la acción de los ISRS en pacientes con dolor neuropático es limitada y heterogénea. Los autores concluyen que la inhibición crónica de la recaptación de serotonina puede ser insuficiente para aliviar la alodinia de origen neuropático. En consecuencia, la acción antidepresiva sobre el sistema noradrenérgico seria de suma importancia. Los receptores adrenérgicos implicados en la acción analgésica de las drogas serían el alfa 2A, el beta 2. La liberación de noradrenalina tiene lugar tanto a nivel supraespinal como a nivel espinal y periférico.
♦ Componente opioidérgico
El sistema opioidérgico tiene un papel importante en el control inhibitorio del dolor y en la acción de los antidepresivos sobre el dolor neuropático. Según los estudios existentes, la acción antialodínica del tratamiento con clomipramina se asocia con la activación de receptores opioidérgicos a nivel espinal y supraespinal. Hasta el momento no queda clara la relación entre los sistemas monoaminérgico y opioide. No obstante, se sabe que el tratamiento antidepresivo puede incrementar la síntesis de péptidos opioides como la encefalina, aunque es necesario contar con estudios adicionales que permitan evaluar el efecto del tratamiento antidepresivo crónico sobre el sistema opioide en pacientes con dolor neuropático.
♦ Componente neuroinmunitario
La fisiopatología del dolor neuropático se relaciona con componentes inmunológicos y neuroinmunológicos. Esto también se asocia con la inflamación neurogénica, es decir, el reclutamiento de citoquinas proinflamatorias que pueden ser modificadas por los antidepresivos. Según lo observado, la mirtazapina, la amitriptilina, la notriptilina o la venlafaxina disminuyen los niveles de citoquinas incrementadas en modelos de dolor neuropático. Es decir, los antidepresivos pueden disminuir la síntesis de citoquinas proinflamatorias en pacientes con dolor neuropático, aunque hasta el momento se desconoce el mecanismo preciso implicado en dicho efecto.
♦ Otros mecanismos
La sensibilización central es un componente importante del dolor neuropático. Los antidepresivos pueden influir en dicho mecanismo en forma directa o indirecta. También es posible que el déficit del sistema de transmisión inhibitoria espinal se asocie con la aparición de dolor neuropático. De todos modos, es necesario contar con más estudios que permitan evaluar la relevancia terapéutica del efecto de los antidepresivos sobre las vías inhibitorias y excitatorias.
► Mecanismo de acción de los gabapentinoides en pacientes con dolor neuropático
Los gabapentinoides gabapentin y pregabalina son anticonvulsivos eficaces en pacientes con dolor neuropático. Si bien los gabapentinoides se relacionan estructuralmente con el GABA, su mecanismo principal de acción en presencia de dolor neuropático no tiene lugar a nivel del sistema gabaérgico. En cambio, actuarían mediante la disminución del influjo de calcio a las células.
♦ Canales de calcio dependientes de voltaje
El aumento de la subunidad alfa 2 delta de los canales de calcio se observó en diferentes modelos de dolor neuropático a nivel de ganglio de la raíz dorsal o del asta dorsal de la médula espinal. Los niveles de dicha subunidad afectarían la sensibilidad nociceptiva e influirían sobre la aparición de dolor neuropático. No obstante, la acción terapéutica de los gabapentinoides no requiere un aumento de la subunidad alfa 2 delta de los canales de calcio para ser eficaces.
Es sabido que el tratamiento con gabapentin o pregabalina normaliza el nivel de la subunidad alfa 2 delta en la médula espinal luego del daño de las neuronas sensoriales aferentes primarias. La subunidad mencionada también se expresa a nivel supraespinal, en regiones cerebrales implicadas en el procesamiento nociceptivo. En consecuencia, los gabapentinoides tendrían un efecto directo a dicho nivel, hallazgo que coincide con lo observado mediante estudios de diagnóstico por imágenes.
♦ Sensibilización
Luego del daño de los nervios periféricos, las fibras pueden generar potenciales de acción espontáneos y sensibilización central. El gabapentin disminuye las descargas ectópicas y la hipersensibilización de las fibras A, así como las corrientes de calcio en las neuronas del asta dorsal de la médula espinal. Esto afecta las corrientes postsinápticas excitatorias espontáneas. También se observó la inhibición de la hiperactividad del asta dorsal generada por los gabapentinoides en diferentes modelos de dolor neuropático, lo cual se asociaría con una reducción de la liberación de aminoácidos excitatorios como el glutamato.
A nivel supraespinal, los gabapentinoides disminuyen la actividad neuronal en el núcleo central de la amígdala. El uso de gabapentin se asoció con una reducción de la hiperactividad supraespinal a nivel de los sistemas sensoriomotores córtico-hipocampales. Además, el tratamiento con gabapentinoides inhibió la activación de la sustancia gris periacueductal y de la corteza cingulada anterior generada por la nocicepción. Lo antedicho permite indicar que los gabapentinoides pueden revertir la hiperactividad neuronal generada por el dolor neuropático.
♦ Sistemas aminérgicos
Los gabapentinoides pueden reclutar la vía noradrenérgica descendente que parte desde el locus coeruleus, en tanto que la aplicación de dosis elevada de gabapentinoides a nivel intracerebroventricular aumenta el recambio noradrenérgico en la médula espinal, entre otros hallazgos. También se observó que la administración de gabapentin incrementa el nivel de noradrenalina en el líquido cefalorraquídeo. Las vías descendentes serotoninérgicas también serían importantes para el efecto agudo de los gabapentinoides en pacientes con dolor neuropático. Finalmente, el efecto analgésico del tratamiento con dosis altas de gabapentin se asoció con un aumento del nivel extracelular de dopamina en el núcleo accumbens.
♦ Componente neuroinmunitario
Los gabapentinoides actuarían sobre las células gliales y afectarían la expresión de las citoquinas proinflamatorias. Por ejemplo, la pregabalina disminuye la síntesis excesiva de factor de necrosis tumoral (TNF) alfa generada por el daño nervioso, en tanto que el gabapentin revertiría el aumento del nivel de TNF alfa e interleuquina (IL) 6 e IL-1 beta mediante el aumento de la citoquina antiinflamatoria IL-10. Otro hallazgo de interés fue la supresión de la actividad de las células natural killer y de la proliferación de los linfocitos ante la administración de pregabalina a largo plazo.
♦ Otros sistemas
El gabapentin y la pregabalina no interactúan con los receptores o transportadores gabaérgicos. No obstante, tienen un efecto indirecto inhibitorio sobre la transmisión gabaérgica en el locus coeruleus. En estudios recientes se sugirió que los gabapentinoides actúan sobre el sistema opioidérgico endógeno, aunque la información disponible al respecto es heterogénea. En presencia de dolor neuropático, el efecto antialodínico de los gabapentinoides no es inhibido al administrar antagonistas opioide. En consecuencia, el sistema opioidérgico no es necesario para la acción de los gabapentinoides en presencia de dolor neuropático. Lo mismo se observó al evaluar el sistema de cannabinoides.
► Conclusión
Los antidepresivos y los gabapentinoides son las drogas empleadas con mayor frecuencia para el tratamiento de los pacientes con dolor neuropático y, en la actualidad, constituyen la mejor opción. Los estudios disponibles permiten comprender cada vez mejor los mecanismos de acción de las drogas, aunque no se cuenta con datos suficientes al respecto. Si bien los mecanismos de acción de los antidepresivos difieren frente a los mecanismos de acción de los gabapentinoides, pueden observarse ciertas coincidencias. De todos modos, es necesario contar con más estudios al respecto.
♦ SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica