Introducción

La neuropatía periférica es un efecto adverso común de la quimioterapia con análogos del platino, la vincristina y los taxanos. Según informes publicados, entre un 50% y un 90% de los pacientes tratados con cisplatino y un 50% de los que reciben vincristina presentan esta alteración. El dolor neuropático (DN) inducido por la quimioterapia es intenso, genera discapacidad, compromete la calidad de vida y puede disminuir la adhesión al tratamiento oncológico. Todos estos problemas son aún más graves en el paciente pediátrico, por lo que el diagnóstico y el tratamiento tempranos deben ser un componente importante de la terapia oncológica. Si bien existen múltiples regímenes terapéuticos para el tratamiento de este tipo de dolor, ninguno está definitivamente establecido.

La pregabalina es un antagonista selectivo y de alta afinidad de la subunidad alfa2-delta de los canales de calcio dependientes de voltaje. Se supone que estos canales desempeñan un papel importante en la modulación del DN. La unión de la pregabalina a su sitio receptor disminuye la corriente de calcio, lo que reduce la liberación de neurotransmisores y la sensación dolorosa. La eficacia de esta droga se ha demostrado en modelos animales y en adultos con neuropatía diabética o neuralgia postherpética.

El objetivo de este estudio fue evaluar la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad de la pregabalina para el tratamiento del DN inducido por la quimioterapia en niños con tumores sólidos y leucemia.

Métodos

En este estudio piloto se administró pregabalina de forma abierta a 30 pacientes pediátricos (11 niños y 19 niñas, con una media de edad 13.5 años; rango desde 10 a 17 años). Todos los pacientes habían recibido tratamiento oncológico previo para tumores sólidos (n = 21) y leucemia (n = 21) y habían presentado neuropatía periférica dolorosa. Los niños con comorbilidades clínicas o psiquiátricas fueron excluidos del estudio.

Los síntomas más frecuentes de presentación de neuropatía periférica fueron las parestesias, el adormecimiento y el dolor en las extremidades y algunos de los pacientes mostraron dificultades para la deambulación.
A todos los participantes se les administró pregabalina en dosis crecientes hasta alcanzar una dosis diaria de 150 mg a 300 mg por un total de 8 semanas. Se interrumpió el uso de otras drogas analgésicas y anticonvulsivantes, con la excepción de paracetamol e ibuprofeno. La intensidad del dolor se evaluó mediante una escala visual analógica (EVA), una línea horizontal de 100 mm en la que se lee “nada de dolor” en un extremo y “el peor dolor que sentí en mi vida” en el otro. Se constataron los valores basales y a las 2, 4, 6 y 8 semanas desde la primera dosis de pregabalina. El criterio principal de valoración fue el cambio en el puntaje de la EVA entre el inicio del estudio y la octava semana. Se consideró una reducción de 0% al 20% como respuesta “nula”, de 20% a 40% como “leve”, de 40% a 60% como “moderada” y de 60% a 100% como “buena”.

Resultados

Veintiocho de los 30 pacientes (93%) completaron las 8 semanas de seguimiento. El promedio de reducción de la percepción del dolor en la EVA desde el comienzo del estudio hasta la semana 8 de tratamiento con pregabalina fue de 59% (p < 0.001). La respuesta al tratamiento fue buena en 14 pacientes, moderada en 10, leve en 2 y nula en otros 2. En total, 24 participantes (86% de los que finalizaron el estudio) experimentaron alivio del dolor, que comenzó en las primeras semanas y perduró hasta el final del estudio. Las tasas de respuesta dependieron de la dosis y fueron máximas a dosis altas (300 mg/día).

Los efectos adversos observados en 4 pacientes (14%) fueron leves o moderados en intensidad y, por lo general, transitorios. Estos individuos informaron haber sentido náuseas o somnolencia durante la fase de titulación, pero en ningún caso fue necesario interrumpir la droga en estudio.

Discusión

Según los autores, la pregabalina fue eficaz y de inicio rápido de acción en el alivio del DN inducido por la quimioterapia en los pacientes evaluados. Sin embargo, no tuvo efecto sobre los otros síntomas neuropáticos (parestesias, hormigueos). Este agente mostró muy buena tolerabilidad y eficacia en la población estudiada. Estos resultados son similares a los publicados en ensayos clínicos de pacientes adultos con neuropatía diabética y neuralgia postherpética, aunque los autores consideran que los resultados obtenidos en esta población pediátrica son cuantitativamente mejores. Una explicación posible de este fenómeno señala una mayor sensibilidad a las drogas que actúan en el sistema nervioso central en los niños que en los adultos.

Los efectos adversos observados en este estudio fueron leves y transitorios y no hubo casos de mareos, mientras que en los adultos el tratamiento con pregabalina frecuentemente ocasiona sedación y mareo. Al parecer, los niños muestran mejor tolerancia a esta droga. La adhesión al tratamiento y el grado de satisfacción fueron buenos y la mayoría de los pacientes continuó con el empleo de pregabalina luego de finalizar el estudio.
Una de las mayores limitaciones de este ensayo fue su diseño abierto, por lo que resulta imposible, señalan los investigadores, descartar la existencia o estimar la magnitud del efecto placebo. Por otra parte, si bien fue eficaz para disminuir el dolor, la pregabalina no tuvo efecto alguno sobre los otros síntomas neuropáticos. De cualquier modo, los autores consideran que los resultados son favorables y justifican nuevos y mayores estudios que comparen la pregabalina con placebo u otras drogas.

El hecho de poder ser administrada dos veces por día es una ventaja importante de la pregabalina sobre otras drogas, al igual que su rápido inicio de acción, su farmacocinética simple y su buen perfil de efectos adversos. Todos estos factores permiten un uso simple y eficaz en el contexto del cuidado habitual del paciente, sobre todo en la población pediátrica, en la que la optimización de la adhesión es importante.

Si bien en la actualidad se utilizan múltiples fármacos para el tratamiento del DN, ninguno de ellos está establecido de manera definitiva ni existen pruebas sólidas que justifiquen la elección de una droga sobre otra. La eficacia del tratamiento en general es moderada y los efectos adversos son frecuentes. Los datos existentes son aún más conflictivos en pacientes pediátricos. Entre las familias de fármacos más utilizados para este tipo de dolor se encuentran los antidepresivos tricíclicos, los opioides y algunas drogas antiepilépticas como la lamotrigina y la carbamazepina, pero todos ellos tienen un inicio lento de acción o generan muchos efectos adversos. El gabapentín está aprobado para el tratamiento de las neuropatías periféricas y, si bien su eficacia está ampliamente demostrada, su farmacocinética no es lineal y debe ser administrado tres veces al día, por lo que la titulación de la dosis es muy compleja.

En conclusión, el DN inducido por la quimioterapia es un problema grave y de difícil tratamiento en pacientes oncológicos pediátricos. Si bien la pregabalina aún no está indicada para el tratamiento de este trastorno, parece eficaz y segura, por lo que podría convertirse en un tratamiento de primera línea para el tratamiento de la neuropatía periférica en los niños. Se requieren ensayos controlados para aprobar el uso de la pregabalina en esta enfermedad clínica.