Introducción y objetivos
El objetivo de la presente revisión fue evaluar la última información disponible sobre la neuropatía diabética periférica (NDP) dolorosa, y elaborar recomendaciones diagnósticas y terapéuticas consensuadas a partir de ella. Se estima que hasta el 50% de los pacientes diabéticos crónicos presentan NDP, un cuadro asociado con un aumento de la morbimortalidad. La forma crónica de la NDP es la más frecuente y la mitad de los pacientes pueden sufrir dolor, síntoma que motiva la mayoría de las consultas médicas. La prevalencia de dolor en estos enfermos oscila entre 10% y 26% según el estudio considerado.

El dolor asociado con la NDP suele describirse como quemante, eléctrico, lancinante o parestésico. La alodinia también es común, al igual que el malestar para deambular y las sensaciones subjetivas de alteración de la temperatura. En ocasiones, los síntomas ascienden hacia los miembros inferiores y superiores. Con frecuencia el dolor se intensifica durante la noche y afecta la calidad del sueño y, en consecuencia, el funcionamiento diurno. Los fármacos utilizados para disminuir el dolor pueden actuar en forma directa e indirecta sobre la calidad del sueño.

El dolor puede generar un malestar persistente más allá del tratamiento con diferentes fármacos, lo cual se acompaña de una elevada utilización de recursos, una limitación cotidiana significativa e insatisfacción con el tratamiento. La cronicidad de la NDP dolorosa puede acarrear depresión, ansiedad e insomnio, además de tener consecuencias negativas sobre el funcionamiento psicosocial del paciente. A su vez, la disfunción física y psicosocial contribuye al aumento de la sintomatología depresiva. En general, el dolor tiene un curso fluctuante y disminuye junto con el empeoramiento de la disfunción sensorial. No obstante, en otros casos no se observa una remisión clínica significativa.

NDP aguda
La NDP dolorosa aguda es una variante diferente y menos frecuente de la NDP dolorosa crónica. En el examen físico, los pacientes presentan menos signos neurológicos y refieren dolor intenso, en ocasiones asociado con disminución ponderal, depresión y disfunción eréctil en los hombres. En general, el cuadro clínico aparece tras una modificación del control de la glucemia. El pronóstico de los pacientes con el cuadro agudo es bueno y este suele resolverse dentro del año de su comienzo.

Mecanismos responsables del dolor neuropático en pacientes diabéticos
Hasta el momento se desconocen los mecanismos exactos responsables del dolor neuropático en los pacientes diabéticos. Entre los propuestos se incluye la afectación neuroestructural, las variaciones  inestabilidad de la glucemia y el aumento de la inestabilidad del flujo sanguíneo periférico epineural. También se informó la afectación de la microcirculación cutánea, la disminución de la densidad de las fibras nerviosas, el aumento de la vascularización talámica y la disfunción autonómica.

Evaluación y diagnóstico de los pacientes con NDP
El diagnóstico de NDP es clínico. Los pacientes refieren síntomas distales y simétricos que se exacerban por la noche. Los estudios de conducción nerviosa y la evaluación sensorial cuantitativa pueden ser de utilidad como complemento diagnóstico. En general, el paciente refiere embotamiento de la sensibilidad en los pies. Es importante analizar los antecedentes clínicos y examinar la vasculatura y la función neurológica periférica, ya que la neuropatía diabética se diagnostica por exclusión. Además, hay escalas de utilidad para valorar la frecuencia y la gravedad sintomática, como el Neuropathic Pain Symptom Inventory, el Modified Brief Pain Inventory, el Neuropathic Pain Questionnaire y el McGill Pain Questionnaire. La evaluación de la calidad de vida puede realizarse mediante el NeuroQol, la Norfolk Quality of Life Scale y el Neuropathic Pain Impact on Quality of Life Questionnaire (NePIQoL). El empleo de escalas como la Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) puede resultar útil para valorar las consecuencias del dolor sobre el estado de ánimo del paciente.

Tratamiento de los pacientes con NDP dolorosa
El abordaje multidisciplinario de los pacientes con NDP es fundamental, ya que la entidad es multidimensional. Debe incluir el aporte de profesionales especializados en diabetología, endocrinología, neurología, dolor, enfermería, podología, psicología y fisioterapia, entre otros. Si bien se asoció la NDP con la falta de control glucémico, hasta el momento no se realizaron estudios controlados y aleatorizados al respecto. Dadas las dificultades para efectuar esos estudios y el consenso sobre la importancia del control glucémico, este último debe ser adecuado. También se recomienda evaluar otros factores de riesgo vascular, como la hipertensión arterial y la dislipidemia. 

Estrategias farmacológicas
Los únicos fármacos aprobados por la Food and Drugs Administration (FDA) de los Estados Unidos y la European Medicines Agency para el tratamiento del dolor neuropático asociado con la diabetes son la duloxetina y la pregabalina, si bien hay numerosos fármacos eficaces. Debe considerarse que el control glucémico adecuado es el único abordaje terapéutico que puede modificar la evolución natural de la NPD, en tanto que el resto de los tratamientos sólo actúan sintomáticamente.

Los antidepresivos tricíclicos (ATC) son eficaces para el tratamiento de los pacientes con NPD dolorosa. Su administración resultó beneficiosa para lograr analgesia ante estímulos térmicos, mecánicos y eléctricos. Los mecanismos implicados en su efecto beneficioso incluyen la inhibición de la recaptación de noradrenalina y serotonina en las vías descendentes de analgesia central y el antagonismo de los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA), mediadores de la hiperalgesia y la alodinia. Los compuestos más útiles son la amitriptilina y la imipramina, ya que inhiben la recaptación de noradrenalina y serotonina en forma equilibrada. No obstante, los compuestos noradrenérgicos se toleran mejor. Debido a los efectos adversos de los ATC, se recomienda el aumento paulatino de la dosis y efectuar un control electrocardiográfico a fin de evitar su empleo en los pacientes con prolongación del intervalo PR o QT corregido, ya que esto incrementa el riesgo de muerte súbita.
Los inhibidores de la recaptación de noradrenalina y serotonina (IRNS) aumentan la disponibilidad de ambos neurotransmisores en la hendidura sináptica a nivel de la vía descendente de analgesia central, lo cual inhibe los impulsos dolorosos.

La duloxetina es un IRNS con propiedades analgésicas y antidepresivas, y su eficacia en los pacientes con NPD dolorosa fue corroborada en diferentes estudios. En dosis de 60 o 120 mg/día mantuvo su eficacia durante un período de hasta 12 semanas. En cerca de la mitad de los pacientes el dolor disminuye un 50%. Si bien la duloxetina no causa aumento ponderal, puede provocar náuseas, somnolencia, mareos y estreñimiento, entre otros efectos adversos. La venlafaxina es otro IRNS eficaz en los pacientes con dolor, pero su uso en caso de diabetes se encuentra limitado por sus efectos adversos cardiovasculares.

Los anticonvulsivos empleados con mayor frecuencia para aliviar el dolor neuropático son la gabapentina y la pregabalina. Su mecanismo de acción consiste en la unión a la subunidad α-2-δ de los canales de calcio, lo cual disminuye el influjo de calcio y la liberación de neurotransmisores. La información sobre el empleo de agentes de primera generación, como la carbamazepina, es escasa. La lamotrigina y la lacosamida son anticonvulsivos que tendrían cierta eficacia en los pacientes con NDP dolorosa, aunque no se cuenta con resultados concluyentes al respecto. El topiramato también resultó eficaz para aliviar el dolor. Su administración se asoció con disminución ponderal y mejoró la tensión arterial y el perfil lipídico de los pacientes, aunque se observó una frecuencia de 39.5% de interrupción del tratamiento debido a la aparición de eventos adversos.
La administración de lidocaína por vía intravenosa resultó beneficiosa, pero sólo es apropiada en los casos refractarios de NDP, ya que no se cuenta con formulaciones orales y requiere monitoreo electrocardiográfico. El antiarrítmico mexiletina es un análogo estructural de la lidocaína que puede emplearse por vía oral. En los estudios clínicos se informó su eficacia para reducir el dolor neuropático, aunque la analgesia fue moderada y su empleo requiere un monitoreo electrocardiográfico regular. Finalmente, se informó que el tratamiento con parches de lidocaína fue tan eficaz como la pregabalina para aliviar el dolor.

La prescripción de opioides para tratar a los pacientes con dolor neuropático no es aceptada por todos los profesionales debido al potencial adictivo de estos fármacos. Pueden resultar adecuados en los pacientes que no responden a los tratamientos de primera línea. El opioide más estudiado es el tramadol, un agente con un potencial bajo de abuso en comparación con otros opioides y que no suele provocar tolerancia.

Los tratamientos tópicos tienen la ventaja de ocasionar escasos efectos adversos, no interactuar con otros fármacos y no necesitar un período de titulación, aunque los estudios adecuados sobre su empleo son escasos. Por ejemplo, la capsaicina tópica actúa mediante la liberación de sustancia P de las terminaciones nerviosas, lo cual genera depleción. Su aplicación 3 a 4 veces por día puede aliviar el dolor. Entre los agentes que modifican la enfermedad se destaca el ácido alfa-lipoico; su administración por vía intravenosa produjo un alivio del dolor neuropático. No obstante, se necesitan más estudios al respecto.

Los fármacos de primera línea incluyen los ATC, los IRNS y el agonista α-2-δ. El IRNS más recomendado es la duloxetina, en tanto que el anticonvulsivo de elección es la pregabalina. La elección debe adecuarse a las características y necesidades de los pacientes. En ausencia de respuesta al tratamiento puede probarse otro fármaco de primera línea. Si el esquema no resulta útil, puede considerarse la combinación de fármacos de primera línea y, si no hay respuesta, agregar un opioide.

Tratamientos no farmacológicos
Existen escasos estudios sobre las estrategias no farmacológicas para tratar a los pacientes con NPD dolorosa. Entre las estrategias alternativas se mencionan la acupuntura, la fototerapia infrarroja, el láser de baja intensidad, la estimulación eléctrica transcutánea y la estimulación neural electromagnética de frecuencia modulada. También se destacan la estimulación muscular externa de alta frecuencia y la implantación de un estimulador eléctrico en la médula espinal.

Conclusión
Si bien la NDP dolorosa es una entidad frecuente, su diagnóstico y tratamiento no son adecuados. El diagnóstico puede realizarse mediante un examen físico que, en general, pondrá de manifiesto una afectación sensorial bilateral. Los fármacos de primera línea para el tratamiento incluyen los ATC, la duloxetina, y la pregabalina o la gabapentina. El tratamiento debe acompañarse de la optimización del control glucémico y la modificación de los factores de riesgo cardiovascular. Los pacientes con cuadros de dolor más intenso pueden requerir una combinación de fármacos. Es necesario contar con otros estudios que permitan conocer las opciones más eficaces de tratamiento.

♦ Artículo redactado por SIIC –Sociedad Iberoamericana de Información Científica